2例抗菌藥物引起的藥物熱分析

薛曉燕+孫夢茹+王大明

摘 要 目的：臨床藥師通過參與診治2例抗菌藥物所致藥物熱患者的臨床實踐，探討藥物熱的判斷、干預和轉歸。方法：2例泌尿外科患者在抗感染治療過程中出現發熱，臨床藥師查看患者后，分別考慮為兩性霉素B脂質體和替考拉寧引起的藥物熱。結果：醫生采納臨床藥師意見，2例患者經停用相關藥物后體溫均降至正常。結論：臨床藥師可協助臨床識別藥物熱，避免患者藥源性損害事件的進一步發展。

關鍵詞 兩性霉素B脂質體 替考拉寧 藥物熱

中圖分類號：R978.1 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）19-0070-03

Analysis of drug fever caused by two antibacterial agents

XUE Xiaoyan1*， SUN Mengru1， WANG Daming2**

（1. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Changzhou， Changzhou 213003， China； 2. Department of Critical Care Medicine， the First Peoples Hospital of Changzhou， Changzhou 213003， China）

ABSTRACT Objective： To explore the judgement， intervention and outcome of drug fever caused by two antibacterial agents in clinical practice participated in by clinical pharmacists. Methods： Two cases of drug fever caused by amphotericin B liposome or teicoplanin were found by clinical pharmacists when fever occurred in two patients during their anti-infection treatment. Results： The body temperature of the patients was dropped to normal after physician adopted pharmacists suggestion to discontinue the antibacterial agents they used. Conclusion： Clinical pharmacist can assist clinical physician to identify the drug fever and to avoid the further development of drug-induced damage event.

KEY WORDS amphotericin B liposome； teicoplanin； drug fever

藥物熱是指因使用藥物直接或間接引起的發熱，藥物作為抗原或者半抗原，引發免疫反應，刺激內源性致熱源釋放而導致發熱，本質上是一種藥品不良反應。某些藥品不良反應如皮疹，肝、腎功能損害，過敏性休克等，一般容易鑒別，而藥物熱與感染性疾病引起的發熱容易混淆，且診斷缺乏特異性指標，往往較難判斷。臨床上引起藥物熱的藥物種類有很多，最常見的為抗菌藥物，其次為作用于中樞神經系統藥物、抗腫瘤藥物和心血管藥物[1]。本文對2例抗菌藥物導致的藥物熱進行分析討論，以期為臨床安全使用抗菌藥物提供依據。

1 臨床資料

1.1 注射用兩性霉素B脂質體

患者，女，42歲，因“腎移植術后1月，發熱2 d”入院。患者1月前在我院行同種異體腎移植手術，術后予常規抗感染、補液及抗排斥對癥處理，術后血肌酐逐步下降，現移植腎功能已恢復正常。此次入院時患者體溫37.6 ℃，查血常規：WBC 5.46×109/L，N% 93.10%，RBC 2.93×1012/L，Hb 88.0 g/L；生化檢查：尿素13.01 mmol/L，肌酐132.0 μmol/L；G試驗253.0 pg/ml；B超示：移植腎門處囊性腫塊，考慮假性動脈瘤可能（壓迫腎主動脈及移植腎靜脈）。考慮腎移植術后真菌感染，入院第2天開始兩性霉素B脂質體抗真菌治療，患者體溫下降至37.0 ℃以下，G試驗下降至陰性范圍。

入院第6天查CT示：移植腎腎門旁軟組織密度影，考慮血腫。入院第7天在全麻下行移植腎切除術，術中見動脈吻合口近端供體動脈處約2 mm長裂口，周圍約4 cm血腫，術后患者行隔天血透治療。術后第2天（D9）體溫升高至38.7 ℃，予美羅培南0.5 g、q12h靜脈滴注抗感染，體溫略有下降，但每天最高仍波動在38.0～38.4 ℃，術后第7天（D14）體溫突然升至39.3 ℃，予吲哚美辛栓50 mg肛內 st對癥處理，并加用萬古霉素抗感染治療后體溫下降，在38.0 ℃以下。術后第9天（D16）患者體溫再次升高至38.3 ℃，術后第10天（D17）體溫最高38.4 ℃。

術后第11天（D18）臨床藥師看過患者后認為，患者癥狀、體征較前明顯好轉，炎癥指標（血常規、PCT、CRP）均較前下降，G試驗<10 pg/ml，萬古霉素血藥谷濃度17.7 mg/L，治療5 d，現患者體溫居高不降考慮兩性霉素B脂質體藥物熱可能性大。原因如下：①時間上的相關性 體溫單顯示每天體溫最高在18：00（每天6、10、14、18點測體溫），患者每天9：00～15：00給予兩性霉素B脂質體靜脈滴注6 h，體溫最高點均在兩性霉素B脂質體滴完后的一段時間內；②符合兩性霉素B已知的不良反應類型，文獻報道兩性霉素B脂質體引起的不良反應中，藥物熱占11.9%[2]；③患者體溫不能用合并用藥的作用、病情的進展、其他治療的影響來解釋；④可在停用兩性霉素B脂質體后，觀察患者的體溫變化。endprint

同時，臨床藥師從抗真菌治療的角度考慮，也可停用兩性霉素B脂質體，原因如下：①患者抗真菌治療有效，療程已達16 d。2016年IDSA（美國感染病學會）念珠菌病臨床實踐指南指出，對于病情好轉的疑似侵襲性念珠菌病患者，推薦經驗性治療的療程為2周[3]。②患者現移植腎切除，行隔天血透治療，兩性霉素B脂質體在體內多部位具有較好的分布，隔天血透對其血藥濃度的影響較小，停藥后，在患者體內仍能維持一定濃度。

臨床藥師建議停用兩性霉素B脂質體。醫生接受了該建議，停用當天患者體溫高峰即下降至38.0 ℃，停藥后第2天體溫最高37.5 ℃，停藥第3天體溫第一次降至37.0 ℃以下，最高37.1 ℃，之后患者體溫均正常，在36.0～37.0 ℃間波動。患者的體溫及炎癥指標變化見表1，G試驗變化趨勢見圖1。繼續美羅培南、萬古霉素抗感染治療后出院，患者住院期間的抗感染方案見表2。

1.2 注射用替考拉寧

患者，男，64歲，因“尿頻尿痛3 d余”入院，診斷為：尿路感染、骨髓炎。2個月前患者因骨髓炎在我院曾使用萬古霉素2周效果欠佳，后給予達托霉素抗感染治療40余天出院，此次入院后予注射用替考拉寧抗感染治療。入院后患者體溫正常，36.0～37.1 ℃波動，入院第13天開始患者發熱，入院第14天體溫最高39.1 ℃，加用磷酸奧司他韋膠囊抗病毒、注射用頭孢替安抗感染后患者仍發熱。

患者入院第16天，臨床藥師查看患者后分析：①存在時間關聯性 熱峰在滴完替考拉寧后（體溫單記錄每天熱峰在14：00），并伴有胸腹部皮疹；②符合替考拉寧已知的不良反應 替考拉寧致藥物熱有過案例報道[4-6]，有研究示替考拉寧日劑量6～12 mg/kg治療的98例骨髓炎或化膿性關節炎患者，發生藥物熱13例（13.3%）[7]，故臨床在使用替考拉寧時，應注意其導致藥物熱的可能性；③患者一般狀況良好，目前血象、PCT、G試驗等炎癥指標正常，CRP升高，血常規：WBC 5.94×109/L，N% 70.30%，PCT 0.087 ng/ml，G試驗21.6 pg/ml，CRP 45.0 mg/L，表明原有尿路感染、骨髓炎治療有效，無其他部位繼發感染的證據；④待停用替考拉寧后，觀察患者體溫變化。患者發熱考慮替考拉寧致藥物熱可能性大。

臨床藥師建議停用替考拉寧、奧司他韋、頭孢替安，并適當補液加速藥物的排泄，氯雷他定片口服抗過敏治療。醫生采納意見，停藥2 d后患者仍有低熱，體溫最高38.2 ℃，停藥第3天開始患者無發熱，體溫在36.5 ℃以下，皮疹漸消退，1周后復查CRP 6.5 mg/L，患者出院。患者住院期間的體溫波動見圖2，抗感染治療方案見表3。

2 討論

2.1 藥物熱出現的時間

藥物熱可能會在治療過程中的任何時間段里出現，一般而言，藥物熱出現的平均時間為7～10 d，抗菌藥物引起的發熱的中位數為6 d，平均時間為7.8 d[8]。本文2例患者使用抗菌藥物出現藥物熱的時間均為2周左右。

2.2 藥物熱的熱型

熱型有多種表現，國內文獻報道較多的為弛張熱及稽留熱，發熱程度也多樣，一般以38.9～40 ℃最為常見[1]。

2.3 藥物熱的臨床表現

臨床上出現藥物熱的患者有的只表現為單純發熱而無其他伴隨癥狀，一般狀況好，如女患者僅有發熱這一臨床表現，這種藥物熱更容易被大家忽略。有部分患者同時會出現一些過敏癥狀，皮疹、寒戰、頭痛、關節肌肉痛等常見，如男患者除發熱外，還有皮疹不良反應。

2.4 藥物熱的判斷

本文2例患者在判斷藥物熱時有一些共同點：①發熱時體溫高峰均在相關抗菌藥物靜脈滴注完之后，存在時間上的相關性；②應用相關抗菌藥物后，體溫一度下降，繼續用藥，體溫再次上升；③發熱不能用原有的感染來解釋，且無繼發感染的證據，患者雖有高熱，但一般狀況良好；④既往文獻有相關藥物引起藥物熱的報道；⑤可在停用相關藥物后，觀察體溫變化情況。

2.5 藥物熱的治療

判斷為藥物熱后，最好的治療方法是停用可疑藥物，停藥后48～72 h內患者發熱一般可消退，一般無需特殊治療。文中2例患者均在停用可疑藥物后48 h左右體溫恢復正常。

3 結論

藥物熱的本質是一種不良反應，醫生和臨床藥師在用藥前仔細詢問患者有無藥物過敏史，如患者對某藥物有過敏史，不可重復使用，同時注意交叉過敏現象。藥物熱的診斷缺乏特異性，實驗室檢查結果雖不能作為藥物熱的診斷標準，但可作為輔助診斷或者排除的方法。在臨床上對于不明原因的發熱患者，在排除各種引起發熱的原因后（包括感染、風濕、吸收熱等等），要考慮是否有藥物熱的存在。同時，仔細詢問患者的主觀感受、熱峰發生時間，對判斷藥物熱很有幫助。

參考文獻

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