唑來膦酸致多發性骨髓瘤患者下頜骨壞死1例報告與分析

章斌+田涇+金劍

摘 要 本文報告1例多發性骨髓瘤患者因接受唑來膦酸治療而致下頜骨壞死的情況，通過介紹其發病過程及臨床表現、唑來膦酸引起頜骨壞死的發病機制及發病特點，警示臨床醫師對此不良反應應以預防為主，且一旦見有相關癥狀，即須及時診治，以免延誤病情。

關鍵詞 唑來膦酸 頜骨壞死 多發性骨髓瘤 藥品不良反應

中圖分類號：R977.5； R733.3 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）19-0003-03

Zoledronic acid-related osteonecrosis of the jaw in a patient with multiple myeloma

ZHANG Bin1*， TIAN Jing2， JIN Jian1

（1. Department of Pharmacy， the 9th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China； 2. Department of Pharmacy， Changhai Hospital， Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）

ABSTRACT A case of patient with multiple myeloma suffering from osteonecrosis of the jaw （ONJ） caused by zoledronic acid treatment was reported. The pathogenetic process and clinical manifestation and the mechanism and clinical characters of zoledronic acid-related ONJ were discussed by reviewing literature in order to alert clinical physicians to protect this kind of adverse reaction occurring. Once the adverse symptoms occurred， doctors should timely make a diagnosis and give treatment so as not to delay treatment.

KEY WORDS zoledronic acid； osteonecrosis of the jaw； multiple myeloma； adverse drug reaction

雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates， BP）是一類強力的破骨細胞抑制劑，臨床上用于治療惡性腫瘤相關的高鈣血癥、多發性骨髓瘤和實體瘤的溶骨性轉移、變形性骨炎（Paget病）和骨質疏松癥等。但BP可致部分患者出現BP相關的頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws， BRONJ），后者由Marx[1]于2003年首次報告后已逐漸引起人們的重視。本文通過病例報告及文獻閱讀，介紹BRONJ的臨床表現、診治方法和預防措施。

1 病例情況

一男性患者，78歲，因頦下皮膚破潰流膿于2016年2月來上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔科就診。頭顱CT檢查顯示，患者下頜骨內有類橢圓形骨質破壞區域，大小約27×16 mm；唇側及舌側骨皮質均有中斷破壞，且內有不規則片狀死骨形成；鄰近下頜骨髓腔密度不均勻增高，鄰近頦部軟組織腫脹，局部脂肪間隙模糊。全景CT檢查顯示，患者下頜前牙區骨段有橢圓形骨質破壞，累及牙槽骨和下頜全層松質骨，并見死骨形成和高亮塊狀異物影。醫師診斷為“下頜骨骨髓瘤可能；下頜骨骨髓炎”，建議手術治療，并于2016年3月16日將患者收入上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔科病房。

患者在2014年5月自覺下前牙疼痛，2015年3月下前牙脫落。當地醫院取其下前牙區骨質進行病理學檢查，結果顯示下頜骨及骨髓壞死。此后，患者下頜前部骨段持續腫脹、不適，口內創口愈合不佳、疼痛、流膿，頭顱CT檢查顯示為下頜骨骨質破壞。2015年8月，患者口內創口流膿，經在當地醫院反復沖洗處理1個月，期間換藥留置鈣維他，但腫痛、流膿癥狀未趨好轉且逐漸加重。追問患者既往病史，知其2009年就診于第二軍醫大學附屬長海醫院時被診斷為多發性骨髓瘤，后長期服用沙利度胺治療，其中2013年6月—2014年7月還接受了1月1次經靜脈滴注BP唑來膦酸的治療。2016年1月，經第二軍醫大學附屬長海醫院復查后認為，患者的多發性骨髓瘤控制尚可。

近來，患者的精神、胃納、二便、夜眠均可，無發熱，無鼻塞、流涕，無體重迅速減輕史。患者既往有高血壓病史，現血壓130/80 mmHg，控制可。患者入院后經完善術前檢查、明確臨床診斷，原擬對其施行“下頜骨清創術、下頜部分切除術和下頜重建鈦板植入術（備）”。但在向患者說明治療計劃及預后后，包括下頜骨髓炎可能反復發作、需作長期換藥準備，另因其有多發性骨髓瘤病史，軟組織創口清創后可能愈合不佳，患者決定暫不接受手術治療。再告知患者放棄治療可能導致下頜骨髓炎加重、下頜病理性骨折、創口不愈，患者表示理解并簽署了放棄治療同意書，隨后出院。

2 討論

自Marx[1]于2003年首次報告唑來膦酸可致頜骨壞死以來，BRONJ已逐漸受到臨床的關注。2009年，美國口腔與頜面外科醫師學會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons， AAOMS）對BRONJ作出定義[2]：頜面部出現死骨暴露時間持續8周以上；有BP治療史；顱面部未接受過放療。若死骨暴露時間短于8周，而其他條件都符合，僅能列為疑似病例。AAOMS的定義也是目前廣為認可的BRONJ診斷標準[3]。BRONJ在臨床上可分為5期——風險期：接受BP治療的患者無暴露壞死骨和臨床癥狀；0期：沒有暴露壞死骨，但有非特異性癥狀或放射影像學改變；Ⅰ期：有暴露壞死骨，但無明顯臨床癥狀；Ⅱ期：病變局限在牙槽骨內，有死骨暴露并有紅腫、疼痛等臨床癥狀，可伴或不伴口內瘺管形成；Ⅲ期：病變超出牙槽骨范圍，有死骨出現并伴疼痛、感染，且至少還有1種下述表現，如病理性骨折、口外瘺道、骨質溶解和破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。本例患者有BP治療史，并表現出下前牙脫落，下頜前部骨段持續腫脹、不適，口內創口愈合不佳、疼痛、流膿，影像學檢查顯示下頜骨有橢圓形骨質破壞、死骨形成，這些均符合BRONJ的臨床表現，且無其他明顯病因可解釋，因此依照AAOMS的定義及分期，診斷為BRONJⅡ期。endprint

BRONJ可能的發病機制包括[4]：①BP抑制破骨細胞功能，從而擾亂了正常的骨更新代謝循環，使骨組織的重建速度減慢，導致頜骨骨修復不能正常進行，提高了頜骨壞死的可能性；②BP抑制血管內皮細胞，使骨骼中的血供減少，骨組織重建由于營養不足而減緩，最終導致頜骨缺血性壞死；③感染及炎癥因素對BRONJ的形成和發展具有促進作用；④口腔局部創傷使得微生物侵入骨組織，導致感染和炎癥，誘發BRONJ；⑤存在相關致病因素，如RBMS3單核苷酸多態性中的rs17024608、細胞色素P450 2C8酶單核苷酸多態性中的AG型和基質金屬蛋白酶-2等。

近年來，隨著BP的廣泛使用，由其引發的骨壞死及骨髓炎患者日益增多[5-7]。根據分子結構特點，BP可分為三代，其中第一代為不含氮的雙膦酸鹽，代表性藥物為依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉；第二代在側鏈中引入了氨基，代表性藥物為帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉；第三代在保留側鏈氨基中氮原子的基礎上進一步延長了側鏈或引入了環狀結構，代表性藥物為唑來膦酸、伊班膦酸鈉。唑來膦酸抑制腫瘤骨轉移和抗骨吸收的作用是前二代BP的100 ～ 850倍，是目前藥理活性最強的BP[8]，臨床上用于治療惡性腫瘤相關的高鈣血癥、多發性骨髓瘤和實體瘤的溶骨性轉移、變形性骨炎和骨質疏松癥等。

BP引發的BRONJ有以下特點：①BP治療時間與BRONJ的發生呈正相關性，其中BP用藥時間>6個月的患者具有更高的潛在危險性[9]；②BP種類與BRONJ的發生關系密切，其中唑來膦酸是致BRONJ發生危險性最高的BP，帕米膦酸鈉次之[10-11]，而伊班膦酸鈉是目前臨床公認的最安全的BP[12]；③BRONJ的發生與腫瘤類型有關，其中BP治療多發性骨髓瘤時的BRONJ發生率最高[11，13]；④由于上、下頜骨的血運狀況及局部狀況不同，上、下頜骨發生BRONJ的幾率比約為1∶2[14]；⑤BRONJ發生后，即使停用BP也不能使之逆轉[12]。

BRONJ的實質是頜骨骨質進展性的破壞和壞死[15]。本例患者為老年男性，在其出現下頜骨壞死前有下前牙疼痛癥狀（發生于2014年5月，即開始使用唑來膦酸治療后的第11個月），之后下前牙脫落，下頜前部骨段持續腫脹、不適，口內創口愈合不佳、疼痛、流膿，經在當地醫院反復沖洗處理，期間換藥留置鈣維他，但腫痛、流膿癥狀未趨好轉且逐漸加重，故上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔科考慮外科手術干預，以減輕感染和疼痛。術中須充分清創并切除部分下頜骨，去盡壞死組織。由于患者頦部僅留骨皮質，術中可能發生病理性骨折，因此需備重建鈦板。本例患者的情況提示，臨床醫師在長期使用BP治療多發性骨髓瘤患者時應注意其口腔病變（不能用牙源性因素解釋的牙痛、不能用牙周疾病解釋的牙脫落等），尤其是注意同時使用沙利度胺和唑來膦酸治療會加重唑來膦酸誘發的早期BRONJ[16]。早期BRONJ可僅表現為牙痛而無骨面裸露等癥狀，口腔科醫師在接診惡性腫瘤患者拔牙時應仔細詢問其是否使用過BP，對有BP用藥史的患者拔牙應謹慎，并向患者說明拔牙后有創面不愈合、出現頜骨骨髓炎的可能。若見患者出現口腔病變，如不能解釋的牙痛、牙脫落等相應癥狀，腫瘤科醫師應及時聯合口腔科、影像科和病理科等醫師進行會診，以免延誤病情。

目前尚無有效的BRONJ治療方法，也缺乏公認的BRONJ的標準治療方案，因此對BRONJ應重在預防，在使用BP治療前對患者進行詳細的口腔檢查、治療口腔疾病并減少相關刺激因素，以降低BRONJ發生的危險性。同時，應慎重選用BP，其中使用唑來膦酸治療的時間最好控制在6個月以內，如需繼續使用則宜改用伊班膦酸鈉。在使用BP治療期間，還應避免有創的口腔科操作，在進行不可避免的口腔疾病治療前預防性地使用抗生素，并定期檢測骨更新標志物血清C-末端肽水平，以評估骨代謝狀況和BRONJ發生的危險性[4]。若見患者出現BRONJ，則應先采用保守療法，如口腔局部護理、合理使用抗生素治療等。抗菌漱口液可選用抗生素或氯己定溶液[17]；抗生素治療首選阿莫西林或多西環素，西他沙星也具有良好的口腔感染控制效果。保守療法失敗后，可考慮施行壞死骨去除術。

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