替格瑞洛在冠心病合并2型糖尿病患者PCI術后的應用

安俊鳳，閆 顏，劉鵬程，丁希正，梁 濱

(大連市第三人民醫院心內四病房，遼寧 大連 116033)

替格瑞洛在冠心病合并2型糖尿病患者PCI術后的應用

安俊鳳，閆 顏，劉鵬程，丁希正，梁 濱

(大連市第三人民醫院心內四病房，遼寧 大連 116033)

目的 探討冠心病合并2型糖尿病接受經皮冠脈介入術(PCI)患者應用替格瑞洛的臨床療效及安全性。方法 選取2013年12月至2015年11月在我院住院的冠心病合并2型糖尿病且接受PCI的患者共120例，采用隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組患者服用替格瑞洛180 mg負荷劑量，以后每日90 mg，2次/d維持加阿司匹林，持續1年；對照組患者服用氯吡格雷300 mg負荷劑量，以后每日75 mg，1次/d維持加阿司匹林，持續1年。比較兩組患者術前及術后的血小板聚集率，以及術后6個月內主要心腦血管事件及并發癥情況。結果 入組時對照組和觀察組的血小板聚集率分別為(45.15±14.41)%、(45.01±13.89)%，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組的血小板聚集率為(37.61±7.9)%，明顯低于對照組的(40.31±6.89)%，差異有統計學意義(P＜0.05)；而不良心血管事件及出血事件發生率兩組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論 與氯吡格雷相比，替格瑞洛用于冠心病合并糖尿病患者PCI術后可有效降低血小板聚集率，具有較高的安全性。

替格瑞洛；氯吡格雷；冠心病；糖尿病；經皮冠脈介入術

近些年以來，我國冠心病的發病率呈持續上升趨勢，已成為引起死亡的最重要的疾病。冠心病患者面臨著巨大的死亡風險[1]，目前最有效的治療手段之一為經皮冠脈介入術(PCI)，PCI可有效改善患者心肌供血，提高患者生活質量，較少死亡風險。合并糖尿病的患者死亡風險顯著升高，因此有效的改善冠心病合并糖尿病患者的臨床預后是目前臨床研究的熱點問題。替格瑞洛較氯吡格雷能更為迅速、高效的抑制血小板聚集[2]。目前，國內有關冠心病合并糖尿病行PCI術后患者中比較氯吡格雷及替格瑞洛的療效方面報道較少，筆者為此進行研究，以便為今后如何合理使用替格瑞洛，降低患者不良心血管事件(如再發梗死、支架內血栓形成等)提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年12月至2015年11月住院冠心病合并2型糖尿病接受PCI術患者共120例，采用隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組60例。納入標準：符合冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及2型糖尿病診斷標準，且冠狀動脈造影符合PCI術標準者；排除標準：對阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等過敏或不耐受者，凝血功能障礙或因為活動性出血、30 d內有大手術史、入組30 d內接受抗凝治療、近半年內有消化道出血、活動性出血、既往有顱內出血病史等不能應用氯吡格雷或替格瑞洛的患者，嚴重腎功能不全需要接受透析者，血流動力學障礙及血紅蛋白小于100 g/L、血小板計數小于100×109/L者，嚴重的支氣管哮喘患者。

1.2 研究方法 所有入組患者在入院時記錄一般信息(性別、年齡)及合并基礎疾病、危險因素情況(血壓、血糖、血脂情況及既往吸煙等)并完善入院常規檢查。

1.3 治療方法 所有患者均持續口服阿司匹林，1次/d，每次100 mg。對照組患者在PCI術前口服一次超負荷量的氯吡格雷300 mg，此后每天予氯吡格雷，每次75 mg，1次/d，持續1年；觀察組患者在PCI術前口服一次超負荷量的替格瑞洛180 mg，此后每天給予替格瑞洛，2次/d，每次90 mg，持續1年。其他基礎藥物如硝酸酯制劑、他汀類藥物、ACEI及β受體阻滯劑等在手術后常規應用。

1.4 血小板聚集率測定 所有患者均在入組時、入組7 d時采集靜脈血測定血小板聚集率情況。檢測方法：(1)靜脈血采集：靜脈抽取血液2 mL，實用1：9枸櫞酸鈉抗凝真空采血管收集保存，將血液混勻后進行試驗，保存時間不超過2 h；(2)血小板的活化：抽取450 μL血液，并加入50 μL激化劑ADP輕輕混勻(最終濃度20 μmol/L)，在室溫下孵育5 min；(3)血小板免疫熒光標記：分別ADP活化血液標本5 μL及未加ADP活化血液標本5 μL，加入10 μLCD61-PE抗體后輕輕混勻，在室溫避光條件下染色15 min，然后加入0.5 mL 1%多聚甲醛固定液后充分搖勻，在4℃條件下固定30 min后，開始行流式細胞術；(4)血小板聚集率的測定：把不含ADP的標本作為參照，在CD61-PE vsSSC圖上設門對血小板進行計數，根據單個血小板數量的減少判定血小板聚集率大小。

1.5 不良心血管事件 患者分別在指定時間(入組第1個月、第3個月及第6個月)接受課題組人員的隨訪，記錄其在入組期間發生的心腦血管事件(如各種心絞痛、急性心梗、心衰、卒中、支架內血栓再形成、死亡等)及出血事件。

1.6 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以構成比或樣本率表示，組間比較采用χ2檢驗，均以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較 兩組患者在性別、年齡、危險因素、合并疾病及疾病嚴重程度等基線方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床基線資料比較

2.2 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較 治療前兩組患者間血小板聚集率差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后兩組患者血小板聚集率均明顯下降，且與對照組患者比較，觀察組患者血小板聚集率降低更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后和血小板聚集率比較s，%)

表2 兩組患者治療前后和血小板聚集率比較s，%)

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2.3 兩組患者的主要心血管事件和并發癥事件發生率比較 觀察組出現2例(3.33%)不良心血管事件，其中頑固心絞痛1例、病變血管再次重建1例；對照組出現5例(8.33%)不良心血管事件，其中頑固心絞痛2例、支架血栓1例、病變血管再次重建2例；兩組患者的主要心血管事件發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.021，P＞0.05)。并發癥事件方面，觀察組出現4例(6.67%)，其中皮膚瘀斑2例，呼吸困難2例；對照組出現2例(3.33%)，其中消化道出血1例，皮膚瘀斑1例；兩組患者的并發癥發生率比較差異也無統計學意義(χ2=1.292，P＞0.05)。

3 討論

糖尿病具有較強的致動脈發生粥樣硬化作用，糖尿病患者常常合并多種疾病，糖尿病引起動脈粥樣硬化的機制可能為[3-4]：血糖升高及其后續代謝產物可以使相關炎性反應增強，而低密度脂蛋白可使動脈發生粥樣硬化。與正常人相比，糖尿病患者血液中的血小板更易粘附、激活和聚集。高血糖使血小板的粘附性升高，血小板容易發生聚集；長期血糖升高使得胰島素出現抵抗進而導致胰島素缺乏，引起抗血栓素(前列環素等)反應性明顯下降，可影響胰島素受體底物，使鈣離子向細胞內滲透，增強血小板脫顆粒；糖尿病通常和脂代謝紊亂等合并發生，且常合并相關非特異性炎癥反應，也可導致動脈粥樣[5-6]。

相較于不合并糖尿病的患者，糖尿病患者動脈粥樣硬化病變的進程更快，更容易合并大血管病變，多支血管出現病變的概率更大，支架內血栓形成再狹窄的風險也更高[7]。目前阿司匹林和氯吡格雷聯合治療可以有效降低ACS、PCI術后MACE等風險。但氯吡格雷存在起效較慢、抑制血小板聚集程度較低，且個體差異因素大，部分人群有氯吡格雷抵抗，使其難以發揮最大應用效用。

替格瑞洛是一種新型的ADP受體P2Y12拮抗劑，可逆的作用于血小板P2Y12 ADP受體、且有效阻斷信號傳導及血小板活化，不經肝代謝就可發揮藥物效應，其抑制血小板作用較氯吡格雷更為迅捷、有效[8]。wallentin等[1]發現在非ST抬高或ST抬高的ACS人群中，與應用氯吡格雷相比，替格瑞洛使ACS患者急性心梗、腦卒中、死亡等符合終點下降16%以上，且死亡率下降21%，出血風險無明顯變化。與單純冠心病患者相比，合并有糖尿病的冠心病患者臨床預后更差，1年全因死亡率明顯高于糖尿病患者，因此此類患者需要接受更為安全有效的治療方案。PLATO研究結果表明在冠心病合并糖尿病患者人群中，服用替格瑞洛的患者心血管事件的發生率較服用氯吡格雷的患者低，且其出血風險不高，但PLATO研究人群中，亞裔人群僅為5.8%9]。國內研究在冠心病合并糖尿病行PCI術后患者中比較氯吡格雷及替格瑞洛的療效方面報道較少。本研究結果顯示，在接受治療后，兩組患者的血小板聚集率均較治療前顯著下降，差異有統計學意義(P＜0.05)；且替格瑞洛組患者血小板聚集率變化要優于氯吡格雷組患者，差異有統計學意義(P＜0.05)，研究完成后，替格瑞洛組患者的臨床MACE發生率要低于氯吡格雷組患者，差異有統計學意義(P＜0.05)。

冠心病合并糖尿病PCI術后的患者容易發生MACE。本研究表明阿司匹林聯合替格瑞洛可使MACE發生率顯著下降，改善了患者的臨床轉歸，且患者出血風險未見增加。但與PLATO研究相比，本研究中兩組患者心血管事件的減少無明顯差異，因此今后需要擴大樣本量并及延長觀察周期，進一步評估本藥的臨床有效性及安全性。

[1]Schmitt EM,Marcantonio ER,Alsop DC,et al.Novel risk markers and long-term outcomes of delirium:the successful aging after elective surgery(SAGES)study design and methods[J].J Am Med Sir Assoc,2012,13(9):818.

[2]American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders IV-TR Edition.Washington(DC):American PsychiatricAssociation,2000.

[3]Witlox J,Eurelings LS,de Jonghe JF,et al.Delirium in elderly patients and the risk of postdischarge mortality,institutionalization,and dementia:a meta-analysis[J].JAMA,2010,304(4):443-451.

[4]Teslyar P,Stock VM,Wilk CM,et al.Prophylaxis with antipsychotic medication reduces the risk of post-operative delirium in elder patients:a meta-analysis[J].Psychosomatics,2013,54(2):124-131.

[5]Krenk L,Rasmussen LS,Kehlet H,et al.Delirium in the fast-track surgery setting[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol,2012,26(3):345-353.

[6]Inouye SK,Van dyck CH,Alessi CA,et al.Clarifying confusion:the confusion assessment method.A new method for detection of delirium[J].Ann Intern Med,1990,113(12):941-948.

[7]Bickel H,Gradinger R,Kochs E,et al.Incidence and risk factors of delirium after hip surgery[J].Psychiatr Prax,2004,31(7):360-365.

[8]Ccoburn M,Sanders RD,Maze M,et al.The hip fracture surgery in elderly patients(HIPELD)study:protocol for a randomized,postoperative delirium in older patients undergoing hip fracture surgery[J].Trials,2012,13(1):180.

[9]Fernandez BA,Formiga F,Gomezr R,et al.Delirium in hospitalized older persons:review[J].J Nutr Health Aging,2008,12(4):246-251.

R541.4

B

1003—6350（2017）19—3211—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.038

梁濱。E-mail：liangbin5228@163.com

2017-01-08)