阿奇霉素聯合布地奈德霧化吸入治療特發性肺間質纖維化臨床療效比較

劉麗娟，梅 琳

(北京市第六醫院二部綜合內科，北京 100007)

阿奇霉素聯合布地奈德霧化吸入治療特發性肺間質纖維化臨床療效比較

劉麗娟，梅 琳

(北京市第六醫院二部綜合內科，北京 100007)

目的 探討阿奇霉素聯合布地奈德霧化吸入治療特發性肺間質纖維化(IPF)的臨床療效。方法 選取2013年5月至2016年5月北京市第六醫院呼吸科收治的IPF患者82例，按照隨機數表法分為治療組和對照組，各41例。對照組在常規治療基礎上采用布地奈德霧化吸入，治療組在對照組基礎上口服阿奇霉素片，療程3個月。觀察兩組患者臨床療效、動脈血氧分壓(PaO2)、肺功能指標肺活量占預計值百分比(VC%pred)、1秒鐘用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量占預計值百分比(FEV1%pred)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO/VA%pred)和治療期間發生肺感染情況。結果 對照組總有效率為73.2%，與觀察組的87.8%比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后治療組PaO2為(78.47±9.07)mmHg，對照組為(68.43±8.40)mmHg，治療組顯著優于對照組(P＜0.05)；治療后對照組與治療組肺功能參數比較，VC%pred[(64.67±9.87)%vs(70.43±10.38)%]、FEV1%pred[(62.87±10.32)%vs(66.19±13.58)%]、FVC%pred[(66.42±9.34)%vs(73.54±12.48)%]、DLCO/VA%pred[(72.90±9.74)%vs(80.47±12.46)%]，兩組差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療期間治療組有48.8%的患者未發生肺部感染，而對照組為12.2%(P＜0.05)。結論 阿奇霉素聯合布地奈德能明顯改善IPF患者氣血分析指標、肺功能以及預防肺感染發生，臨床療效確切且不良反應輕。

特發性肺間質纖維化；阿奇霉素；布地奈德；大環內脂

特發性肺間質纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種難治性肺間質疾病，主要表現為原因不明導致彌散性肺泡炎癥和肺泡結構紊亂，最終導致肺間質纖維化的一種慢性疾病[1]。IPF發病隱匿，進行性的影響患者呼吸功能，呼吸衰竭和肺感染是IPF常見并發癥之一。由于患者免疫力下降，肺功能衰退，加上長期使用激素類藥物，容易導致肺感染纏綿難愈，預后不佳，處理不當容易導致IPF患者急性呼吸功能惡化，所以對IPF患者針對肺感染進行有效治療和預防對于患者預后有著重要的意義[2]。阿奇霉素可用于治療IPF，起到抑制呼吸道炎癥，預防感染的作用。本研究采用口服阿奇霉素聯合布地奈德霧化吸入的方法治療IPF合并肺感染，觀察對肺功能及感染的改善情況，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2016年5月北京市第六醫院呼吸科收治的IPF患者82例，診斷符合2015年ATS/ERS/JRS/ALAT特發性肺間質纖維化指南[3]，中華醫學會呼吸病分會《特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》[4]中的標準。將患者按隨機數表法分為治療組和對照組，每組各41例，本研究經醫院倫理委員會審核，所有患者均已知情并簽署同意書。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①雙肺聽診可聞及吸氣性爆破音(Velcro音)；②限制性肺通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙；③高分辨率CT(HRCT)可見兩側肺網狀改變，晚期患者出現蜂窩肺，可伴有少量毛玻璃影；④年齡＜80歲；排除標準：①對阿奇霉素或布地奈德嚴重過敏；②合并嚴重心腦血管疾病及嚴重肝腎功能不全；③急性呼吸功能惡化；④罹患精神類疾病或神志不清，藥物依從性差患者；⑤排除藥物毒副作用、職業環境和疾病因素等已知原因的間質性肺病。

1.3 治療方法 兩組患者在一般支持治療基礎上對照組給予布地奈德混懸液(普米克令舒，AstraZeneca Pty Ltd，1 mg/2 mL，國 藥 準 字 ：H20090903)霧化吸入治療，1 mg/次，3次/d，連用4周后剩余時間減為2次/d；治療組在對照組基礎上口服阿奇霉素(江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠，250 mg/片)250 mg/d，治療3個月，治療結束后每4～8周進行電話或門診隨訪。

1.4 觀察指標 ①兩組患者治療效果；②治療前后動脈血氧分壓(PaO2)；③治療前后肺功能變化，包括包括肺活量(VC)、1 s用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量占預計值百分比(FVC%pred)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO/VA%pred)；④治療后兩組患者肺部再感染情況；⑤治療期間進行常規血常規、肝腎功能檢查，記錄治療過程中不良反應。

1.5 療效評定標準 按照文獻[5]制定療效標準：顯效：體征、肺啰音明顯減輕，干咳、喘等癥狀顯著好轉，胸片卡間肺間質病變減輕，肺功能改善，VC增加10%以上，PaO2≥4 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；有效：體征、肺啰音好轉，胸片間肺間質病變減輕或維持，VC增加5%，PaO2≥4 mmHg；無效：體征、肺啰音改善或加重，胸片可見肺間質病變加重，有蜂窩肺或肺動脈高壓征象，VC增加＜5%或降低，PaO2＜4 mmHg或比原來下降。總有效率=(顯效病例+有效病例)/總病例數×100%。

1.6 統計學方法 應用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，兩獨立樣本比較采用t檢驗，計數資料用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或精確概率Fisher檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、病程、年齡等一般資料方面差異無統計學意義(P＞0.05)，具可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較)

表1 兩組患者一般資料比較)

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2.2 兩組患者總體療效比較 治療后兩組患者無脫落、死亡病例，均完成治療。其中治療組總有效率為87.8%，對照組為73.2%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=2.795，P=0.095 0)，見表2。

表2 兩組患者總體療效(例)

2.3 兩組患者動脈氧分壓比較 治療前兩組患者PaO2比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后兩組患者PaO2較治療前均有改善，治療組改善效果顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后動脈氧分壓比較(s，mmHg)

表3 兩組患者治療前后動脈氧分壓比較(s，mmHg)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

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2.4 兩組患者治療前后肺功能參數比較 兩組患者治療前 VC%pred、FEV1%/pred、FVC%pred和DLCO/VA%pred比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；經過3個月治療肺功能參數較治療前有明顯改善(P＜0.05)，治療后兩組比較治療組改善效果明顯優于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者治療期間肺部感染情況比較 治療期間對照組肺部感染0次5例，1次20例，2次11例，3次5例，治療組0次20例，1次13例，2次6例，3次2例，對照組肺感染發生率顯著高于治療組，差異有統計學意義(P＜0.01)。

2.6 兩組不良反應比較 對照組出現水腫2例，血壓升高3例，血糖升高1例，轉氨酶升高2例，不良反應發生率為19.5%；治療組發生腹瀉1例，皮膚過敏2例，血壓升高1例，血糖升高2例，嘔吐1例，不良反應發生率為17.0%，與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表4 兩組患者治療前后肺功能參數比較，%)

表4 兩組患者治療前后肺功能參數比較，%)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

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3 討論

IPF是肺間質性疾病中最常見的類型，占47%～71%，早期表現為肺泡、肺間質、肺小血管及氣道炎癥及損傷，在后期修復過程中纖維細胞發生過度增殖和細胞外基質過度沉積。IPF臨床主要表現為進行性呼吸困難，咳嗽無痰等，呼吸循環衰竭和繼發性感染是患者的主要死因[6]。目前IPF發病機制未明，發病隱匿，預后差，西醫以糖皮質激素、免疫抑制和抗纖維化治療為主，但治療效果有限，尚無一種確切有效的治療方案。因此，對于IPF的有效治療已成為呼吸疾病研究者需要面對的一個問題[5-6]。

IPF的一大特征是呼吸道持續炎癥，近年來研究發現以阿奇霉素為代表的大環內酯類抗生素，除了具有抗菌作用還具有免疫調節和對抗呼吸道炎癥的作用，體內外研究證明可用于治療IPF[7]。趙鵬[8]對60例IPF患者隨機分組分別服用阿奇霉素和潑尼松，3個月治療后接受阿奇霉素治療的療效與接受潑尼松治療無差異，且阿奇霉素治療患者的副作用更少、更輕。陳朝鳳等[9]對阿奇霉素對IPF患者肺功能影響進行Meta分析，在7個隨機對照試驗共516個病例中，阿奇霉素單用能有效改善IPF患者肺彌散功能，而與強的松聯用則能明顯有效地提高患者FEV1%及FVC%，改善肺彌散功能更顯著。Kawamura等[10]對比了阿奇霉素與氟喹諾酮聯合大劑量糖皮質激素治療急性加重IPF的治療效果，結果短期療效阿奇霉素組死亡率顯著低于對照組，且無嚴重副反應發生。在一項日本的研究中，復方新諾明和大環內脂類聯合糖皮質激素同時用于治療IPF呼吸迅速惡化的患者，結果發現服用大環內脂類藥物的頻率與生存率相關，且服用大環內酯類藥物可改善預后[11]。目前阿奇霉素治療IPF的確切機制尚未解析，一般認為與抑制炎癥細胞活化，減少炎癥浸潤，調節炎癥相關因子產生，減輕肺組織的炎癥損傷，同時通過轉化生長因子途徑影響細胞外基質的膠原代謝，調節相關酶活性促進膠原降解，減少膠原堆積，從而延緩纖維化過程[12-13]。

在本研究中，治療組與對照組臨床總有效率差異無統計學意義(P＞0.05)，這可能與本研究觀察時間短有關。據文獻報道阿奇霉素治療效果主要體現在改善預后及死亡率方面，在本研究3個月療程內未體現出阿奇霉素治療的優勢[14-15]。但是從結果分析阿奇霉素聯合布地奈德改善了患者的呼吸功能和肺功能，治療后患者動脈氣血分析治療及肺功能指標改善效果均優于對照組(P＞0.05)，且最明顯的優勢在于預防患者肺感染方面，治療期間治療組有48.8%的患者未發生肺部感染，而對照組為12.2%。從結果分析，采用布地奈德吸入的療法較好地改善了IPF臨床癥狀，且吸入給藥避免了副反應的發生。阿奇霉素在改善IPF癥狀方面不及糖皮質激素，但與布地奈德聯用后除了可改善IPF癥狀，其改善肺功能效果顯著，與布地奈德聯用具有協同作用，而且還可有效預防患者發生肺部感染，避免肺功能進一步惡化。

綜上所述，口服阿奇霉素聯合布地奈德霧化吸入治療IPF可改善患者臨床癥狀，動脈氣血分析指標和肺功能，防止患者發生肺部感染，且不會增加不良反應發生率，值得在臨床推廣。

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Clinical study of azithromycin combined with budesonide inhalation in the treatment of idiopathic pulmonary

fibrosis.LIU Li-juan,MEI Lin.Second Department of Internal Medicine,Beijing No.6 Hospital,Beijing 100007,CHINA

Objective To explore the clinical efficacy of azithromycin combined with budesonide inhalation in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis(IPF).Methods A total of 82 patients with IPF,who admitted to Department of Respiratory Medicine of Beijing No.6 Hospital from May 2013 to May 2016,were selected and divided into the treatment group and the control group according to random number tables,with 41 patients in each group.On the basis of routine treatment,the control group was treated with budesonide inhalation,and the treatment group was treated with azithromycin tablets combined with budesonide inhalation,for 3 months.The clinical efficacy,the ratio of arterial oxygen pressure(PaO2),lung capacity to the predicted value(VC%pred),forced expiratory volume in 1 second as the expected percentage(FEV1%pred),forced vital capacity estimated percentage(FVC%pred),percent carbon monoxide depletion in unit alveolar volume as a percentage of predicted value(DLCO/VA%pred)and pulmonary infection during treatment were compared.Results For the total effective rate,no significant differences were observed:73.2%in the control group versus 87.8%in the treatment group(P=0.095).After the treatment,PaO2in the treatment group was(78.47±9.07)mmHg versus(68.43±8.40)mmHg in the control group(P=0.000);the levels of VC%pred,FEV1%pred,FVC%pred,DLCO/VA%pred in the treatment group were(64.67±9.87)%,(62.87±10.32)%,(66.42±9.34)%,and(72.90±9.74)%,respectively,versus(70.43±10.38)%,(66.19±13.58)%,(73.54±12.48)%,(80.47±12.46)%in the control group(all P＜0.05).During the treatment,the rate of none pulmonary infection in the control group was 12.2%(n=5),which was significantly lower than 48.8%(n=20)in the treatment group(P=0.000).Conclusion Azithromycin combined with budesonide significantly can improve the blood pressure analysis indicators,lung function and the incidence of pulmonary infection in patients with IPF,which has certain clinical efficacy and mild adverse reactions.

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF);Azithromycin;Budesonide;Macrolide

R563

A

1003—6350（2017）19—3121—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.009

劉麗娟。E-mail：liulijuan193hnsh@qq.com

2017-03-28)