氧化應(yīng)激在β腎上腺素受體所致心肌肥厚中的作用

劉春燕 劉錚 魏成喜

【摘要】心肌肥厚是一種有力且緩慢的代償形式，但并不是無(wú)限度的，心肌肥厚的不斷進(jìn)展最終將誘發(fā)心室功能發(fā)生異常從而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，這常常是心血管疾病住院治療患者病死原因之一[1]。而氧化應(yīng)激又是導(dǎo)致心血管功能異常及系統(tǒng)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)障礙的重要原因，與其他的病理生理機(jī)制之間相互影響，共同作用后將誘導(dǎo)心肌肥厚的發(fā)生及發(fā)展[2]。本研究就氧化應(yīng)激在β腎上腺素受體導(dǎo)致的心肌肥厚中的作用作如下綜述，以期為未來(lái)的心肌肥厚防治研究提供新的思路及參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】心肌肥厚；氧化應(yīng)激；β腎上腺素受體

心肌肥厚是非血流動(dòng)力學(xué)因素因素及血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷的基本適應(yīng)性，是瓣膜病、心肌梗死、高血壓等心血管疾病常見(jiàn)合并癥[3]。也是心血管功能發(fā)生異常及其相關(guān)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常改變的關(guān)鍵因素[4]。過(guò)量合成并釋放的氧自由基或當(dāng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)發(fā)生損害后引起代謝物堆積而誘發(fā)的細(xì)胞毒性變化病理狀態(tài)即氧化應(yīng)激[5]。隨著臨床研究的深入，越來(lái)越多資料證實(shí)氧化應(yīng)激在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中有著促進(jìn)作用，本研究就氧化應(yīng)激在β腎上腺素受體導(dǎo)致的心肌肥厚中的作用作如下綜述。

1β腎上腺素受體（β-AR）

心必臟內(nèi)存在的AR有約90%的含量均為β-AR，β-AR有三種亞型，在正常情況下，β-AR主要在機(jī)體脂肪組織內(nèi)存在，但在心肌組織內(nèi)無(wú)明顯表達(dá)，一旦機(jī)體在應(yīng)激狀況下或運(yùn)動(dòng)后，β-AR的激活將顯著增加并導(dǎo)致心輸出量隨之增加，對(duì)心肌的舒張及收縮活動(dòng)均有著關(guān)鍵作用，然而在機(jī)體處于病理狀態(tài)下，β-AR的持續(xù)性激活將誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、心肌肥大或心肌壞死[6]。β-AR的持續(xù)性激活將通過(guò)對(duì)G蛋白偶聯(lián)狀態(tài)的異常誘導(dǎo)，促進(jìn)ERK信號(hào)通路激活，從而對(duì)局部腎素一血管緊張素系統(tǒng)等機(jī)制產(chǎn)生直接刺激，參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展[7]。

2氧化應(yīng)激

氧自由基的生成在正常的機(jī)體條件下較少，少量的氧自由基在機(jī)體內(nèi)可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)基因表達(dá)、殺菌及血管舒張收縮狀態(tài)均有理想的調(diào)節(jié)功效，由此保證機(jī)體能夠在正常的生理?xiàng)l件下發(fā)揮其作用，而自由基清除系統(tǒng)及時(shí)對(duì)氧自由基的清除則是避免氧自由基在機(jī)體內(nèi)堆積并帶來(lái)?yè)p傷的關(guān)鍵[8]。機(jī)體內(nèi)有不同類(lèi)別的抗自由基物質(zhì)，以酶性、非酶性抗氧化劑作為常見(jiàn)，如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、各類(lèi)維生素、超氧化物歧化酶（SOD）等，上述物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)有其具體定位，可在氧自由基代謝不同環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用；然而在病理情況下，細(xì)胞受到某些作用的刺激，氧自由基過(guò)量生成，氧自由基生成與清除之間存在的正常平衡狀態(tài)無(wú)法有效維持，活性氧生成的速率明顯較清除的速率高出許多，則有大量活性氧堆積，從而出現(xiàn)氧化應(yīng)激，誘發(fā)大分子氧化損傷，導(dǎo)致心血管疾病、退行性疾病等發(fā)生[9-10]。

3氧化應(yīng)激同心肌肥厚的關(guān)系

3.1心肌肥厚主要發(fā)生機(jī)制

心肌肥厚的發(fā)生與發(fā)展在臨床上多被認(rèn)為是一種因心臟壓力持續(xù)上升而導(dǎo)致的適應(yīng)性反應(yīng)，循環(huán)及心臟局部所生成的活性物質(zhì)是刺激心肌肥厚的關(guān)鍵原因，諸多研究均指出心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激有著極為密切的關(guān)聯(lián)性，侯玉玲[11]等研究指出氧化應(yīng)激能大量生成AngⅡ，該物質(zhì)可將氧化應(yīng)激作為一種途徑刺激心肌肥厚的發(fā)生，且在對(duì)心肌肥厚患者給予抗氧化治療后，患者的心肌肥厚病情得到明顯緩解，均證實(shí)了心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激有著必然的聯(lián)系。

3.2氧化應(yīng)激在心肌肥厚中的作用

3.2.1活性氧的氧化作用

長(zhǎng)時(shí)間的心臟心理及容量負(fù)荷，將導(dǎo)致心室壁張力上升，增加心臟做功及其耗氧量，導(dǎo)致血漿AngⅡ腎上腺素、去甲腎上腺素等因子水平含量增加，新及代謝發(fā)生紊亂，隨之誘發(fā)心肌肥厚，一旦機(jī)體發(fā)生心肌肥厚則在病理狀態(tài)發(fā)生發(fā)展期間心肌供血量及供氧量將有一定降低，從而加重心肌缺血及缺氧情況，中間代謝物將大量產(chǎn)生并堆積無(wú)法有效代謝，隨之將產(chǎn)生大量的氧自由基。機(jī)體內(nèi)部自由基受到抗氧化物質(zhì)的清除量減少，將大量在機(jī)體內(nèi)堆積，并經(jīng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)推動(dòng)心肌肥厚的形成。余樹(shù)青[12]等研究指出，轉(zhuǎn)基因大鼠中的GSH-Px水平含量過(guò)高可避免或緩解心肌肥厚左室重構(gòu)等情況，提示使用抗氧化劑可對(duì)心肌肥厚的發(fā)生起到防治與逆轉(zhuǎn)功效，說(shuō)明氧自由基在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也有著重要的促進(jìn)作用。

3.2.2活性氧在心肌肥厚中的分子學(xué)與細(xì)胞機(jī)制

活性氧是AngⅡ等細(xì)胞外信號(hào)之間相互傳遞的第2信使，該物質(zhì)通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)酶類(lèi)級(jí)聯(lián)信號(hào)、轉(zhuǎn)錄因子及蛋白質(zhì)的激活，誘導(dǎo)心肌肥厚基因表達(dá)增加達(dá)，最終促進(jìn)心肌肥厚形成。臨床上普遍認(rèn)為鈣離子（Ca₂₊）是在細(xì)胞生長(zhǎng)期間重要的信使，可有效調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的諸多功能，Ca₂₊通道活化后可通過(guò)特異離子流對(duì)細(xì)胞核基因產(chǎn)生激活之效，同時(shí)促進(jìn)保質(zhì)蛋白合成量增加，最終發(fā)生心肌肥厚[13]。Ca₂₊超負(fù)荷與生成的氧自由基之間有著緊密的相關(guān)性，Ca₂₊本身同胞漿受體鈣蛋白結(jié)合后，將對(duì)粒細(xì)胞、磷脂酶及蛋白酶產(chǎn)生激活之效，從而大量生成白三烯及血栓素等物質(zhì)，使得氧自由基的合成加速，釋放量明顯增加，而氧自由基的大量釋放將對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生推動(dòng)作用，使得膜通透性增加，細(xì)胞外的鈣離子將更多的向細(xì)胞內(nèi)流入，而胞漿內(nèi)鈣的超負(fù)荷又將增加氧自由基的釋放，從而形成微循環(huán)，機(jī)體內(nèi)氧化反應(yīng)不斷增加，導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升[14]。

4抗氧化治療

因認(rèn)識(shí)到在心血管疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中氧化應(yīng)激的重要作用，近幾年來(lái)臨床上已將抗氧化治療作為防治心血管疾病的研究重點(diǎn)。目前在諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所用涉及到的抗氧化藥物包括抗氧化維生素、雌激素、抗氧化酶、內(nèi)源性氧化劑或其他以抗氧化成分為主的中成藥。抗氧化劑的作用機(jī)制主要包括：①對(duì)氧自由基合成及釋放的抑制功效；②可將氧自由基直接清除；③促進(jìn)內(nèi)源性抗氧化物水平提高；④對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的阻斷功效[15]。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，心肌肥厚藥物防治，部分藥物在使用后是否能獲得理想的療效與其抗氧化作用有著直接或間接的關(guān)系，其中使用血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均可對(duì)AngⅡ所介導(dǎo)的O₂°-的生成起到阻斷及抑制之效。

5結(jié)語(yǔ)

在心血管疾病中氧化應(yīng)激作為主要的發(fā)病機(jī)制，常與其他重要的心血管疾病病理機(jī)制相互依賴(lài)、相互影響，推動(dòng)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，心肌肥厚病理狀態(tài)與氧化應(yīng)激反應(yīng)之間的關(guān)系密切，為可能發(fā)生心肌肥厚的患者使用抗氧化劑治療，可有效預(yù)防心肌肥厚的發(fā)生，并對(duì)其發(fā)生發(fā)展起到逆轉(zhuǎn)之效，為心肌肥厚的臨床控制與治療開(kāi)辟新的思路及方向。

（通訊作者：魏成喜）

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