乳化異氟烷對人體器官缺血再灌注損傷的保護作用

邵帥

【摘要】乳化異氟烷（emulsified isoflurane，EI）是一種尚未應用于臨床的新型麻醉藥，它以30%的脂肪乳劑為載體，與異氟烷在一定條件下制成，可產生良好的麻醉作用。8%乳化異氟烷是已獲得國家Ⅱ類新藥認證的新型麻醉藥，安全，有效，作用時間短，恢復迅速，給藥便捷[1]。吸入麻醉藥直接靜脈注射可引起炎癥的肺水腫和散在的肺出血[2]，可以造成類似急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的癥狀。若將其溶解在有機溶劑中緩慢靜脈注射，既可產生迅速的麻醉作用又可以避免造成對肺的損傷。由于靜脈給藥不經過揮發罐一肺的洗入過程，而且脂肪乳可以增加吸入麻醉藥的血/氣分配系數[3]，從而使吸入麻醉藥由血向肺的擴散減少，因此靜脈途徑給藥的起效速度比吸入途徑給藥的起效速度快。

【關鍵詞】乳化異氟烷；人體器官缺血；保護作用

動物實驗及臨床研究均己證實，異氟烷等揮發性麻醉藥具有直接的心肌保護作用，腺苷受體、ATP敏感性鉀通道等可能參與介導其心肌保護作用。新型麻醉藥乳化異氟烷是異氟烷的乳化制劑，制備乳化異氟烷所采用的脂肪乳并沒有心肌保護作用，真正有效成分仍是異氟烷[4]。

胡等[5]、劉等[6]的實驗結果表明乳化異氟醚可顯著增強左室舒張壓（LVDP），減少冠脈流出液中心肌肌鈣蛋白I（ cTnI）、磷酸肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）的含量，減少心肌丙二醛（MDA）的含量，病理觀察心肌細胞的損傷程度也較輕，減少心肌梗死面積。最近也有報道使用小劑量的乳化異氟烷靜脈給藥用于心肌預處理，可以增強心肌對缺血再灌注的抗損傷作用，且對血流動力學不產生影響[7]。

Hu等研究認為，乳化異氟烷預處理可減輕缺血/再灌注對大鼠心肌造成的自由基損傷，改善心肌組織細胞的病理學改變，對缺血心肌起到保護作用，其機制可能與抑制心肌細胞凋亡有關，而對血流動力學沒有影響。吸入異氟烷和靜脈注入8%乳化異氟烷預處理，均維持呼氣末濃度0.5MAC或1.0MAC[8]30min后發現（1.0MAC乳化異氟烷濃度相當于異氟烷呼氣末濃度1.28%），兩者均可減輕兔心肌缺血/再灌注損傷，且程度相似，并認為其機制可能與一氧化氮生產量增加或抗氧化有關。

李進等[9]通過靜脈注入乳化異氟烷24小時后建立兔心肌取消/再灌注模型，測定心肌梗死范圍、檢測心肌凋亡指數及Bcl-2和Bax蛋白表達，發現乳化異氟烷延遲相預處理具有降低缺血/再灌注后心肌梗死范圍和抗凋亡的作用。

張雷等[10]利用兔在體心臟缺血/再灌注損傷模型，于心肌缺血后30min再灌注前3min分別吸入異氟烷或靜脈注射乳化異氟烷，均維持呼氣末濃度1.0MAC至再灌注后2min，發現兩者均可模擬缺血后處理減輕在體兔心肌缺血后損傷，并認為乳化異氟烷發揮心肌保護作用時異氟烷本身作用所致，其作用機制可能為線粒體ATP敏感性鉀通道的激活。

肝臟缺血/再灌注損傷常常導致遠隔臟器的損傷，尤其常見的是急性肺損傷，其機制一般認為與過度的全省炎癥反應等有關。有學者采用8%乳化異氟烷預處理30min后，發現肝臟缺血/再灌注介導的急性肺損傷和相應的炎癥細胞因子反應明顯減輕，其機制可能與其抑制NF-kB的激活、TNF-a的釋放、抑制ICAM-1表達、減少中性粒細胞在肺組織浸潤等有關[11]。

異氟烷等吸入麻醉藥預處理對大鼠心、腦、肺等器官缺血/再灌注損傷具有保護作用，而對大鼠肝缺血/再灌注損傷保護作用的研究還處于起步階段。有研究發現，1.4%異氟醚吸入預處理30min可明顯減輕肝臟缺血/再灌注損傷，其可能機制與抑制炎癥細胞因子反應、減少中性粒細胞在肝組織的浸潤[11]、減少細胞外氧化應激產生O2-[12]等有關。乳化異氟烷是異氟烷的乳化制劑，其對肝缺血/再灌注損傷的保護作用也成為人們研究的熱點。

在大鼠肝缺血/再灌注損傷的在體實驗研究中[13]，通過腹腔注射Kupffer細胞特異性阻斷劑氯化釓、NOS特異性激活劑L-Arginine、NOS特異性抑制劑L-NAME后再進行8%乳化異氟烷預處理6ml/kg/h30min，發現Kupffer細胞直接介導了乳化異氟烷預處理大鼠肝缺血/再灌注損傷的保護作用，其機制可能與NO和誘生型一氧化氮合酶（iNOS）水平有關。

為了進一步確證這一保護作用，研究者還分離了大鼠原代Kupffer細胞進行離體研究[13]，用過氧化氫處理Kupffer細胞來模擬Kupffer細胞的缺血/再灌注損傷，觀察8%乳化異氟烷預處理30min對原代Kupffer細胞的氧化應激和凋亡的影響，以進一步評價和證實Kupffer細胞在大鼠肝臟缺血/再灌注損傷中的作用。

本研究中乳化異氟醚預處理組與脂肪乳劑對照組相比肝臟缺血再灌注后血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）以及肝組織中丙二醛（MDA）水平明顯減輕，肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）水平明顯增加，并且肝組織病理損害也明顯減輕，說明乳化異氟醚預處理對肝臟缺血再灌注損傷有明顯的保護作用。用特異性的Kupffer細胞阻斷劑氯化釓阻斷后再用乳化異氟醚進行預處理，肝臟缺血再灌注后血清ALT、AST，肝組織中MDA、SOD水平以及肝組織病理損害與脂肪乳劑對照組相比無顯著差異。Kupffer細胞阻斷后乳化異氟醚的保護租用被逆轉，證明了乳化異氟醚預處理對肝臟缺血再灌注損傷的保護作用由Kupffer細胞介導。

研究認為乳化異氟烷預處理可減少原代Kupffer細胞的氧化應激并抑制Kupffer細胞凋亡，可能與乳化異氟烷對大鼠肝缺血/再灌注損傷的保護作用有關。Ching-MeiHsu等人的研究認為Kupffer細胞通過iNOS依賴的機制對肝臟的缺血再灌注損傷早期起到明顯的保護作用，而NO在抗肝臟缺血再灌注損傷中發揮了重要的作用。NO通過降低肝內血管阻力，改善肝微循環，從而減輕肝臟缺血再灌注損傷。因此，我們認為Kupffer細胞可能通過激活iNOS，增加NO的合成，從而減輕肝臟的缺血再灌注損傷。

乳化異氟醚對肝臟的保護作用已經得到證實，并且是通過NO發揮其保護作用，但同時NO也可以看成“自由基”，過多的產生會造成組織的過氧化損傷，因此NO的作用具有雙重性，其作用機制存在一個量化關系，過高或過低都可導致損傷加重。

靜脈注入乳化異氟烷可產生確切的可逆性麻醉作用，兼有靜脈和吸入麻醉藥的優點。眾多研究表明，其同時具有良好的器官保護作用，作為一種新型的靜脈制劑，乳化異氟烷在重要器官保護方面將具有更好的臨床應用前景。

參考文獻

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