塞來昔布對伴有關節(jié)炎的緩解期潰瘍性結腸炎患者的安全性評價

郭婧+楊福貴+任慶濤

【摘要】 目的 觀察塞來昔布對伴有關節(jié)炎的緩解期潰瘍性結腸炎（UC）患者的影響， 為指導臨床安全、合理用藥提供臨床依據(jù)。方法 61例伴有關節(jié)炎且處于緩解期UC患者， 使用前瞻性研究方法隨機分成治療組（32例）和對照組（29例）。治療組在綜合治療基礎上口服塞來昔布治療， 對照組在綜合治療基礎上加用安慰劑治療， 療程均為1個月， 治療前后分別對患者進行Mayo評分及病理組織學分級， 評估兩組患者的腸道炎癥情況。結果 兩組治療前后組內、組間Mayo評分中排便次數(shù)、便血量、結腸鏡下腸黏膜損害、醫(yī)生總體評價比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。病例分級：對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.489>0.05）；治療組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.794>0.05）；兩組治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.931>0.05）；兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.531>0.05）。結論 口服塞來昔布1個月不增加伴有關節(jié)炎的緩解期UC患者腸道損害， 療效安全有效。

【關鍵詞】 塞來昔布；潰瘍性結腸炎；關節(jié)炎；Mayo評分

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.27.079

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）是一種病因尚不十分清楚的直腸和結腸慢性非特異性炎癥性疾病。臨床表現(xiàn)為腹瀉、粘液膿血便、腹痛、里急后重， 病情輕重不等， 可以有皮膚、黏膜、關節(jié)、眼、肝膽等損害的腸外表現(xiàn)[1]。其中關節(jié)損害最為常見， 發(fā)生率可達35%[1]。臨床上對伴有關節(jié)炎的UC患者往往需要口服非甾體類消炎藥（NSAIDs）。NSAIDs共同的作用機制是抑制體內環(huán)氧合酶（cyclooxygenas， COX）活性。非選擇性COX抑制劑， 因其抑制COX-1， 減少胃腸道及腎臟等部位生理性前列腺素的產(chǎn)生， 從而表現(xiàn)出各種毒副作用。塞來昔布屬于COX-2抑制劑， 在抑制炎癥組織前列腺素的產(chǎn)生從而發(fā)揮抗炎、消腫和鎮(zhèn)痛的同時， 減少胃腸道損傷等副作用。為更好評估選擇性NSAIDs對伴有關節(jié)炎UC患者的安全性， 指導臨床合理用藥， 本文選取不同患者口服塞來昔布和安慰劑， 通過各種指標了解其對UC患者的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年6月～2016年8月在棗莊市立醫(yī)院消化內科住院并符合入選標準的61例伴有關節(jié)炎的緩解期UC患者。入選標準：①所有患者均符合UC診斷標準， 經(jīng)過積極藥物治療后UC患者處于緩解期。②伴有關節(jié)損害：外周關節(jié)炎或脊柱關節(jié)炎。③需長期口服NSAIDs維持治療。將患者隨機分成治療組（32例）和對照組（29例）。治療組：男18例， 女14例， 年齡18～65歲， 中位年齡36歲。對照組：男16例， 女13例， 年齡20～59歲， 中位年齡33歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患者治療前后均行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功、離子、腫瘤標記物檢查， 同時了解排便次數(shù)、血便次數(shù)， 治療前后均行電子結腸鏡檢查， 同時取組織送病理。兩組處于緩解期UC患者繼續(xù)給予5-氨基水楊酸類藥物、糖皮質激素、益生菌、匹維溴銨等藥物保留灌腸或口服以維持治療。治療組口服塞來昔布， 對照組口服安慰劑， 共1個月。

1. 3 觀察指標及評價標準 ①治療前后對兩組患者進行Mayo評分[1]， 了解UC的嚴重程度。②同時在治療前后分別行電子結腸鏡檢查， 進行內鏡下分級[2]：正常：無活動性病變；輕度：血管像消失， 黏膜細顆粒狀， 發(fā)紅， 小黃點；中度：黏膜粗糙， 糜爛小潰瘍， 接觸出血， 附粘液膿性分泌物， 其他活動期所見；重度：廣泛潰瘍， 顯著自發(fā)性出血。活動期：血便， 黏膜血管像消失， 易出血， 糜爛， 潰瘍；緩解期：血便消失， 活動期所見消失， 血管像可透見， 假息肉， 黏膜橋形成。③結腸鏡檢查過程中取組織送病理， 明確潰瘍性結腸炎顯微鏡下表現(xiàn)[3]：0級：黏膜固有層無中性粒細胞浸潤；Ⅰ級：黏膜固有層有少量中性粒細胞（<10個/HPF）浸潤， 累及少量隱窩；Ⅱ級：黏膜固有層有明顯中性粒細胞（10～50個/HPF）浸潤， 累及50%以上隱窩；Ⅲ級：黏膜固有層有大量中性粒細胞（>50個/HPF）浸潤， 伴有隱窩膿腫；Ⅳ級：黏膜固有層明顯急性炎癥伴潰瘍形成。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2 檢驗；采用Fisher確切概率法檢驗；等級計數(shù)資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 治療前后Mayo評分 兩組患者組內治療前后Mayo評分中排便次數(shù)、便血量、結腸鏡下腸黏膜損害、醫(yī)生總體評價比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者治療前和治療后組間Mayo評分中各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 治療前后組織學病理學檢查 對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.489>0.05）；治療組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.794>0.05）；兩組治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.931>0.05）；兩組治療后比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.531>0.05）。見表2。

3 討論

UC是一種慢性非特異性炎癥性腸病， 臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀[1]。常見的腸外表現(xiàn)是關節(jié)病變、皮膚病變、口腔潰瘍、肝臟病變、肛門及肛周疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎、眼部疾病等 [4]。

我國UC伴發(fā)關節(jié)損害占腸外表現(xiàn)的首位（9.7%～11.65%）， 表現(xiàn)為外周關節(jié)炎、中軸關節(jié)炎、指趾炎、附著點炎等癥狀[4]。其中以周圍關節(jié)炎發(fā)生率較高， 占86.8%， 其累計關節(jié)數(shù)目少， 呈游走性不對稱性， 常以大、中關節(jié)受累為主[5]。endprint

UC關節(jié)損害主要表現(xiàn)為關節(jié)疼痛及關節(jié)炎， 臨床上為緩解上述癥狀， 往往給予患者口服NSAIDs。NSAIDs分為非選擇性COX抑制劑及COX-2抑制劑（本實驗中使用塞來昔布）。有文獻報道， 連續(xù)長時間服用非選擇性NSAIDs可出現(xiàn)非血性腹瀉或血性腹瀉、彌漫性腹痛、急性出血和穿孔， 以右半結腸為主， 電子結腸鏡下可見結腸及直腸彌漫性損害， 可見糜爛灶及潰瘍的形成， 黏膜皺襞潰瘍處可形成瘢痕， 導致橫膈膜樣狹窄。使用非選擇性NSAIDs栓劑的患者可導致直腸炎， 嚴重的發(fā)展為出血性直腸炎、直腸潰瘍、肛門直腸狹窄[6]。

環(huán)境、飲食、遺傳、心理等多種因素均可以誘發(fā)UC， 這些因素共同誘發(fā)一個連續(xù)的慢性免疫過程， 中性粒細胞、B和T淋巴細胞、巨噬細胞等參與了此過程， 它們釋放細胞因子[如白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、抗體及炎性介質（如白三稀、前列腺素）引起組織破壞和炎性改變、黏膜上皮發(fā)生炎癥性改變、結腸固有層單核細胞大量表達COX-2[7]。與UC關系比較密切的促炎因子是TNF-α， 處于炎癥狀態(tài)時巨噬細胞高表達COX-2， 抑制COX-2可抑制巨噬細胞的功能， 同時影響巨噬細胞對TNF-α等細胞因子等有害刺激的應答反應[8]。

塞來昔布屬COX-2抑制劑， 其通過選擇性的抑制炎癥期高表達的COX-2緩解炎癥反應。白卉等[9]實驗表明， 塞來昔布陽性對照組， 可降低腸黏膜COX-2、TNF-α陽性表達率。塞來昔布灌腸可達到防治UC相關腸黏膜上皮異性增生的作用， 機制可能與下調COX-2、B細胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）的表達， 減少IL-6、TNF-α等炎性因子的生成有關[10-12]。

本次研究證明， 與口服安慰劑患者相比， 口服塞來昔布組患者Mayo評分中各項指標、病理結果分級組間治療前、治療后， 安慰劑與塞來昔布組組內治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

綜上所述， 口服塞來昔布對伴有關節(jié)炎處于緩解期的UC患者安全、有效， 可以在臨床上得到推廣。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）. 中華內科雜志， 2012， 51（10）：

818-831.

[2] 詹翔， 胡乃中. 急性重癥難治性潰瘍性結腸炎的臨床診治進展. 國際消化病雜志， 2012， 32（6）：355-358.

[3] Pullan RD， Rhodes J， Ganesh S， et al. Transdermal nicotine for active ulcerative colitis. New England Journal of Medicine， 1994， 330（12）：811-815.

[4] 彭晨星， 張曉嵐. 炎性腸病關節(jié)炎發(fā)病機制新進展. 中華風濕病學雜志， 2012， 16（8）：571-574.

[5] 呂紅， 錢家鳴， 王利華. 潰瘍性結腸炎的腸外表現(xiàn). 中華內科雜志， 2002， 41（10）：675-677.

[6] 黃志盛， 聶玉強. 非甾體類抗炎藥引起的結腸損害. 胃腸病學和肝病學雜志， 2008， 17（4）：273-275.

[7] Bamias G， Cominelli F. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease： current concepts. Current Opinion in Gastroenterology， 2007， 23（4）：365-369.

[8] Ulcar R， Peskar BA， Schuligoi R， et al. Cyclooxygenase inhibition in human monocytes increases endotoxin-induced TNFаwithout affecting cyclooxygenase-2 expression. European Journal of Pharmacology， 2004， 501（1）：9-17.

[9] 白卉， 張邦樂， 李宇華， 等. 選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑PC407對TNBS誘導的大鼠潰瘍性結腸炎的治療作用. 世界華人消化雜志， 2008， 16（12）：1287-1293.

[10] 孫荔， 孫濤. 塞來昔布灌腸對潰瘍性結腸炎小鼠腸黏膜異型增生的防治作用. 解放軍醫(yī)學院學報， 2016， 37（1）：63-68.

[11] 孫荔. 塞來昔布灌腸對AOM/DSS誘導小鼠潰瘍性結腸炎腸黏膜異型增生的防治作用及相關機制的實驗性研究. 安徽醫(yī)科大學， 2016.

[12] 李為. 老年和伴有潰瘍出血史患者服用塞來昔布的安全性. 國際骨科學雜志， 2003， 24（2）：116-117.

[收稿日期：2017-07-07]endprint