仙靈骨葆膠囊致不良反應185例文獻分析

杜倩，王哲，運乃茹，黃宇虹，徐強，王保和#（1.天津中醫藥大學研究生院，天津0007；.天津中醫藥大學中醫學院，天津 0007；.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 00150）

仙靈骨葆膠囊致不良反應185例文獻分析

杜倩1＊，王哲2，運乃茹3，黃宇虹3，徐強3，王保和3#（1.天津中醫藥大學研究生院，天津300073；2.天津中醫藥大學中醫學院，天津 300073；3.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

目的：探討仙靈骨葆膠囊致不良反應（ADR）的規律及特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索2007年1月－2016年10月中國期刊全文數據庫（CJFD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）報道的仙靈骨葆膠囊致ADR病例，并就收集到的185例ADR相關信息進行統計和分析。結果：185例患者中，原患疾病主要為骨質疏松癥的有63例（34.05%）；聯合用藥ADR發生率（70.81%）顯著高于單用藥（29.19%）；ADR多發生在用藥后90 d內（67.03%），臨床表現主要以消化系統損害較多（82.68%）；大部分患者（61.62%）未予處理或經對癥治療或停藥后緩解癥狀。結論：臨床應加強對仙靈骨葆膠囊ADR的監測，尤其應重視其在肝功能方面的ADR，以促進合理用藥，保證用藥安全。

仙靈骨葆膠囊；不良反應；文獻分析；合理用藥

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the regularity and characteristics of adverse drug reactions（ADR）induced by Xianling gubao capsule，and to provide reference for rational drug use in the clinic.METHODS：ADR induced by Xianling gubao capsule were retrieved from CJFD，CBM，Wanfang database，VIP during Jan.2007-Oct.2016.The related information of 185 ADR cases were statistically analyzed.RESULTS：Among 185 patients，primary disease was mainly osteoporosis（63 cases，34.05%）.The incidence of ADR induced by drug combination（70.81%）was higher than single drug（29.19%）.ADR mostly occurred within 90 d after medication（67.03%）.Main clinical manifestation was digestive system damage（82.68%）.Most patients（61.62%）did not need treatment，symptomatic treatment or drug withdrawal to relieve ADR symptoms.CONCLUSIONS：The monitoring for ADR induced by Xianling gubao capsule should be strengthened in clinic，especially for ADR of liver fuction，soas to promote rational drug use.

KEYWORDSXianling gubao capsule；ADR；Literature analysis；Rational drug use

仙靈骨葆膠囊是以淫羊藿為主藥，以補骨脂、續斷、地黃、丹參、知母為輔藥制成的中成藥，具有滋補肝腎、活血通絡、強筋壯骨的作用，主要用于骨質疏松及相關疾病的治療。隨著仙靈骨葆膠囊在臨床的廣泛應用，其不良反應（ADR）屢見報道，尤其是關于嚴重肝功能異常的報道[1-3]。2015年3月20日，仙靈骨葆膠囊修訂說明書，將ADR項由“尚不明確”修訂為“偶見惡心、嘔吐、腸胃不適、皮疹、瘙癢、肝功能異常等”，并將禁忌項修改為“孕婦及肝功能失代償者禁用”。2016年12月8日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布第72期ADR通報，提出警惕仙靈骨葆口服制劑引起肝功能損害的風險。目前，已經發表關于仙靈骨葆膠囊引起肝功能損害的報道多為個案[1-3]，且尚未見關于仙靈骨葆膠囊安全性的相關文獻調研。因此，本文對仙靈骨葆膠囊致ADR文獻進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“仙靈骨葆膠囊”“不良反應”為檢索詞，檢索2007年1月－2016年10月中國期刊全文數據庫（CJFD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）收載的仙靈骨葆膠囊致ADR文獻，共檢出文獻42篇，均符合國家藥品ADR檢測中心制定的標準，最終納入發生ADR的患者185例。通過閱讀全文后對185例患者的原患疾病、聯合用藥、ADR發生時間、ADR累及器官或系統及臨床表現、轉歸等信息進行統計、分析。

2 結果

2.1 原患疾病

185例患者中，骨質疏松相關疾病145例（78.38%），非骨質疏松相關疾病40例（21.62%）。原患疾病分布見表1。

2.2 聯合用藥

185例患者中，單用藥54例（29.19%），聯合用藥131例（70.81%），聯合用藥ADR發生率顯著高于單用藥；聯合用藥中以聯合鮭魚降鈣素（25.95%）、鈣制劑（18.92%）較多。單用藥和聯合用藥情況見表2。

表1 原患疾病分布Tab 1 Distribution of primary diseases

表2 單用藥和聯合用藥情況Tab 2 Single drug and drug combination

2.3ADR發生時間

185例患者中，用藥后≤90 d發生率較高（67.03%）。ADR發生時間見表3。

表3ADR發生時間分布Tab 3 Distribution of occurrence time ofADR

2.4 ADR累及器官或系統及臨床表現

185例患者中，仙靈骨葆膠囊致ADR的臨床表現以消化系統損害、皮膚及其附件損害、心血管系統損害較為常見。ADR累及器官或系統及臨床表現見表4。

表4 ADR累及器官或系統及臨床表現Tab 4 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.5 轉歸

185例患者中，大部分患者（61.62%）可未予處理或經對癥治療或停藥后ADR癥狀緩解。轉歸情況見表5。

表5 轉歸情況Tab 5 Prognosis

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡

由于入選文獻均為療效分析，發生ADR的例數較少，且絕大部分文獻均未報道發生ADR的患者性別、年齡。因此，本研究未對ADR與患者年齡、性別進行分析。

3.2 聯合用藥

臨床上使用仙靈骨葆膠囊多為聯合用藥，且聯合用藥ADR發生率（70.81%）顯著高于單用藥（29.19%），這可能與藥物之間相互作用有關；大多數藥物導致的ADR多為消化道反應，這也使得聯合用藥時難以判斷是哪種藥物導致的ADR；聯合用藥中以聯合鮭魚降鈣素（25.95%）、鈣制劑（18.92%）較多。因此，建議臨床用藥時，盡量簡化給藥方案，優先選擇聯合ADR發生率小的藥物。仙靈骨葆膠囊說明書推薦服用方法為每日2次，每次3粒，而本研究中雖然單用藥時，每日2次服藥的ADR發生率（18.38%）高于每日3次服藥（8.11%），但不能說明每日3次用法比每日2次用法安全，這可能與大多數患者均按照說明書推薦的方法服用有關。

3.3 ADR發生時間

ADR多發生在用藥后≤90 d，其次為91～180 d，最后為181～360 d，且隨時間延長逐漸降低。提示，仙靈骨葆膠囊使用后3個月內均需監測ADR的發生。

3.4 ADR轉歸

185例患者中，大部分患者（61.62%）可未予處理或經對癥治療或停藥后ADR癥狀緩解。但本研究中有5例患者退出，其中2例患者因服藥兩周后出現胃腸道反應退出[4]，3例患者因頸胸部皮疹難以耐受退出。

3.5 ADR累及器官或系統及臨床表現

仙靈骨葆膠囊致ADR的臨床表現主要為消化系統損害，這與說明書所述“偶見惡心、嘔吐、腸胃不適、皮疹、瘙癢、肝功能異常等”基本一致，本研究中有45例患者（19.48%）發生便秘，但在說明書中未有“便秘”列出。仙靈骨葆膠囊致ADR癥狀均較輕微，大部分ADR可自行或對癥治療后癥狀緩解或消失，未影響繼續用藥。

肝功能異常方面，有2例患者出現輕度肝功能損害，但未見嚴重肝功能損害發生，這可能與納入的患者已經排除了肝功能異常、未進行全部的不良事件觀察、疾病伴隨的其他癥狀掩蓋了較輕的ADR、且大部分病例為短期隨訪，而掩蓋了長期用藥導致的藥物蓄積有關。必須引起注意的是，消化系統損害可能是引起肝功能損害的先兆表現，尤其是CFDA已通報應警惕仙靈骨葆膠囊引起肝功能損害風險，因此臨床更應警惕消化道反應。

有研究認為，仙靈骨葆膠囊致肝功能損害可能與制劑中含有的淫羊藿和補骨脂具有的肝毒性有關[5-7]；補骨脂可干擾肝細胞正常代謝，降低膽汁酸排出肝細胞的能力，引起膽汁酸濃度升高，膽汁淤積，肝細胞腫脹及壞死，而引發肝壞死。淫羊藿有雄激素樣作用，可抑制肝細胞的正常代謝，引起肝內毛細膽管的膽汁淤積而出現肝功能損害[3]。有學者在后續的研究中進一步考察了仙靈骨葆中各組分血藥濃度在肝臟組織內分布的差異，以及肝臟代謝對其的影響[8]。因此，仙靈骨葆膠囊對肝功能損害應引起臨床醫師、藥師的高度重視。

3.6 建議

仙靈骨葆膠囊為骨傷科的常用藥物，市場占有率較高，療效確切。本研究發現，仙靈骨葆膠囊引起的ADR一般為消化系統損害，且癥狀較輕微，對原患疾病并無明顯影響。鑒于仙靈骨葆膠囊可導致肝功損害，故臨床應用時需注意：①重視患者個體差異，仔細詢問患者是否有藥物過敏史、ADR史、肝功能損害等，有肝功能損害者應避免使用仙靈骨葆膠囊。②遵從說明書合理用藥，按照說明書的用法用量合理用藥，盡量單用藥，若必須聯用其他藥物時，應簡化用藥方案，避免聯用易致肝毒性的藥物，且需選擇ADR發生率相對較小的藥物。③做好長期隨訪，嚴格控制療程，尤其是老年患者、合并慢性肝腎疾病者；對長期用藥者，應密切監測患者肝功能指標，若出現惡心、納差、腹脹、乏力、尿黃等消化道癥狀時需及時停藥。④普及用藥教育，加強患者及家屬的用藥教育，用藥期間避免飲酒，加強營養，以減少ADR的發生。

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（編輯：陳 宏）

Literature Analysis of 185 Cases of ADR Induced by Xianling Gubao Capsule

DU Qian1，WANG Zhe2，YUN Nairu3，HUANG Yuhong3，XU Qiang3，WANG Baohe3（1.Graduate School of Tianjin University of TCM，Tianjin 300073，China；2.College of TCM，Tianjin University of TCM，Tianjin 300073，China；3.The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300150，China）

R979.9

A

1001-0408（2017）27-3785-03

2017-01-24

2017-07-13）

＊主管藥師，博士研究生。研究方向：臨床藥學、臨床評價。E-mail：duqian331100@sina.com

#通信作者：主任醫師，教授，博士生導師。研究方向：中醫診療心血管疾病、中藥臨床藥理、中藥臨床評價。E-mail：wbh3423@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.11