2型糖尿病合并肥胖患者腹部脂肪分布與胰島素抵抗的相關性研究*

李 偉，張晨鑫，王 玲，程曉光，鄧 微△

(北京大學第四臨床醫學院北京積水潭醫院：1.分泌科；2.放射科,北京 100035)

論著·臨床研究

2型糖尿病合并肥胖患者腹部脂肪分布與胰島素抵抗的相關性研究*

李 偉1，張晨鑫2，王 玲2，程曉光2，鄧 微1△

(北京大學第四臨床醫學院北京積水潭醫院：1.分泌科；2.放射科,北京 100035)

目的在2型糖尿病(T2DM)合并肥胖患者中，研究腹部脂肪對胰島素抵抗及其他代謝指標的影響。方法選取該院診治的新發T2DM合并肥胖患者51例(T2DM組)及單純肥胖患者50例(對照組)。對兩組患者行定量CT(QCT)測量腹部總脂肪體積(TAV)、皮下脂肪體積(SAV)、內臟脂肪體積(VAV)，并計算VAV/SAV，同時獲得患者腹圍、BMI、血尿酸(UA)、總膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(HCY)、最大基礎胰島素用量(DBIns)、最大餐時胰島素用量(DPIns)、空腹血糖(FBG)、空腹血胰島素(FIns)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。研究TAV、SAV、VAV與穩態胰島素抵抗指數(HOMA-RI)及其他指標的關系，明確腹部脂肪對胰島素抵抗及其他代謝指標的影響。結果T2DM組較對照組UA、TG、LDL、FPG、HbA1c水平升高(P<0.05)。T2DM組較對照組SAV水平減低(P<0.05)，VAV及VAV/SAV水平升高(P<0.05)。多因素回歸分析顯示VAV是影響穩態胰島素抵抗指數的自然對數[ln(HOMA-RI)]、UA、CHO、TG、LDL、HCY、DBIns的因素(β=0.399、0.398、0.389、0.447、0.440、0.372、0.307,P<0.05)。TAV是影響腹圍、BMI的主要因素(β=0.868、0.639，P<0.05)。結論在新發T2DM合并肥胖患者中，內臟脂肪含量對胰島素抵抗、血脂、UA、HCY、DBIns均有較大影響。

肥胖癥；糖尿病，2型；胰島素；定量CT；腹部；脂肪

流行病研究顯示，2010年全球成年糖尿病患者約2.85億，2030年將達到4.39億[1]。我國20歲以上糖尿病患者為9 240萬，已經成為全球糖尿病患者最多的國家，其中2型糖尿病(T2DM)患者占絕大多數[2]。T2DM患者多合并肥胖，一項針對我國城市地區T2DM的調查顯示，合并超質量及肥胖的患者占54.2%[3]，明顯高于體質量正常人群。既往觀點認為肥胖可引起胰島素抵抗，進而引起糖尿病，但這明顯無法解釋那些代謝正常的肥胖人群。進一步研究發現胰島素抵抗與脂肪沉積的部位有很大關系，內臟脂肪含量過高易導致胰島素抵抗，進而發展成T2DM[4-5]。本研究應用定量CT(QCT)技術測量T2DM合并肥胖患者內臟脂肪體積，對研究內臟脂肪含量與胰島素抵抗的關系進行研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2015年12月于本院診治的新發T2DM合并肥胖患者51例(T2DM組)及單純肥胖患者50例(對照組)。肥胖標準為BMI≥28 kg/m2，T2DM診斷按照1999年WHO糖尿病診斷及分型標準[6]。入組研究對象均除外糖尿病急性并發癥，無其他內分泌疾病史，無嚴重心、肺、腦、肝、腎、精神等疾病，無感染情況，至少近6個月來未服用影響糖代謝的藥物，女性除外妊娠。患者入院后簽署知情同意書。T2DM組患者51例(男29例，女22例)，對照組患者50例(男27例，女23例)，兩組間年齡、腰圍、BMI比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組入組前行口服糖耐量試驗(OGTT)除外糖尿病。次日早晨抽血，應用日立7600 110全自動生化分析儀檢測：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿素(UREA)、血肌酐(Cr)、尿酸(UA)、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(HCY)。應用伯樂variant糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。同時測量BMI、腹圍(肋弓下緣與髂嵴中點的周長)。所有患者行QCT[東芝64排CT加墊Mindways公司5樣本體模進行螺旋掃描(-120 kv、125 mAs)，DFOV-400 mm，使用標準體部重建為層厚1 mm的數據，在QCT PRO工作站進行測量]測量腹部總脂肪體積(TAV)、皮下脂肪體積(SAV)、內臟脂肪體積(VAV)，并計算VAV/SAV。T2DM組患者其后給予胰島素強化治療(3餐前應用門冬胰島素，諾和諾德中國制藥公司；睡前應用地特胰島素，諾和諾德中國制藥公司)，記錄最大基礎胰島素用量(DBIns)和最大餐時胰島素用量(DPIns)，待FBG≤6.1 mmol/L及餐后2 h血糖(2 h PG)≤7.8 mmol/L 3 d后，停用胰島素，行OGTT抽取FBG、2 h PG(葡萄糖氧化酶法，北京柏定公司)及空腹胰島素(FIns)、餐后2 h胰島素(2 h Ins)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽(2 h C-P)(羅氏e601電化學分析儀，羅氏公司試劑，電化學發光法)。計算穩態胰島素抵抗指數(HOMA-RI)與穩態胰島β細胞功能指數(HOMA-β)的自然對數ln(HOMA-RI)與ln(HOMA-β)。

2 結 果

2.1入院時生化指標比較 T2DM組FPG、HbA1c、UA、TG、LDL水平比對照組高(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者OGTT情況 對照組：FBG(4.7±0.9)mmol/L，2 h PG (6.4±1.0)mmol/L；T2DM組：FBG (7.1±2.4)mmol/L，2 h PG (12.4±4.8)mmol/L，FIns(39.9±31.3)U/mL,2 h Ins(83.1±63.9)U/mL,FC-P(2.0±1.4)ng/mL,2 h C-P(5.3±3.9)ng/mL,ln(HOMA-RI)1.71±1.11，ln(HOMA-β)4.80±1.11。

2.3腹部脂肪的比較 T2DM組較對照組SAV水平減低(P<0.05)，VAV及VAV/SAV水平升高(P<0.05)，TAV比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.4T2DM組每日胰島素治療劑量 DPIns(0.32±0.07)IU·kg-1·d-1,DBIns (0.33±0.06)IU·kg-1·d-1。

2.5對T2DM組進行相關性分析顯示 與TAV相關的因素分別是UA、TG、ln(HOMA-RI)、腹圍、BMI(r=0.374、0.295、0.355、0.868、0.639，P<0.05)，與VAV相關的因素分別是UA、CHO、TG、LDL、HCY、ln(HOMA-RI)、DBIns、腹圍、BMI(r=0.433、0.398、0.461、0.449、3.90、0.411、0.307、0.689、0.353，P<0.05)，與SAV相關的因素分別是腹圍、BMI(r=0.655、0.623，P<0.05)，與ln(HOMA-RI)相關的因素分別UA、HCY、腹圍(r=0.278、0.318、0.281，P<0.05)，與ln(HOMA-β)相關的因素是BMI(r=0.255，P<0.05)。

2.6對T2DM組多因素回歸分析顯示 VAV是影響ln(HOMA-RI)(β=0.399，t=2.985，P<0.05)，UA(β=0.398，t=3.009，P<0.05)，CHO(β=0.389，t=2.926，P<0.05)，TG(β=0.447，t=3.459，P<0.05)，LDL(β=0.440，t=3.397，P<0.05)，HCY(β=0.372，t=2.747，P<0.05)，DBIns(β=0.307，t=2.238，P<0.05)的因素。TAV是影響腹圍、BMI的主要因素(β=0.868，t=12.088；β=0.639，t=5.748，P<0.05)。

表1 入院時生化指標

續表1 入院時生化指標

a：P<0.05，與對照組比較

表2 腹部脂肪測量

a：P<0.05，與對照組比較

3 討 論

既往研究顯示隨著BMI和脂肪組織增加，糖尿病的發病率升高[6]。但BMI受肌肉與脂肪組織所占比例的影響，不能完全反映脂肪組織的情況。進一步研究發現胰島素抵抗與脂肪沉積的部位有很大關系，內臟脂肪含量過高易導致胰島素抵抗，進而發展成T2DM。腹圍可以反映腹部脂肪的沉積情況，較BMI有一定優勢，被指南認可，廣泛應用于糖尿病腹型肥胖的評估[7]。但本研究發現，腹圍雖然與TAV、VAV和SAV均有相關性，但與TAV相關性最好，回歸分析也顯示TAV是主要影響腹圍的因素，可見腹圍真正體現的是TAV的情況，并不能反映腹腔內臟脂肪的情況。而QCT及核磁技術均可以準確地測量腹腔內臟脂肪的含量[5,8]，較腹圍有明顯優勢。

本研究顯示，VAV是影響ln(HOMA-RI)的因素，隨著VAV的增加，胰島素抵抗加重。而SAV與胰島素抵抗無關，TAV所顯示的ln(HOMA-RI)相關性，是由VAV所引起。另外，VAV還與UA、CHO、TG、LDL、HCY呈正相關；同時在TAV無顯著性差異的情況下T2DM組較對照組SAV水平減低、VAV水平升高。可見VAV的增加可以加重胰島素抵抗，導致高胰島素血癥的產生；同時引起血脂、UA及HCY的增加，導致糖尿病病情的進一步發展。VAV增加引起胰島素抵抗的具體機制尚不清楚，目前認為可能的機制是：VAV增加引起游離脂肪酸(FFA)水平增加，大量FFA進入肌肉組織后，會導致線粒體內乙酰輔酶A增多，后者抑制丙酮酸脫氫酶的活性，使葡萄糖經由三羧酸循環途徑氧化的能力下降。另外，FFA的代謝產物脂酰輔A、神經酰胺、二酰甘油等可以激活蛋白激酶Cθ亞型，后者可以使胰島素受體底物的絲氨酸發生磷酸化，致使胰島素的信號傳導出現障礙，最終影響葡萄糖轉運蛋白4轉位。而長時間大量的脂肪酸刺激會使線粒體功能紊亂，進而出現線粒體數量減少，影響葡萄糖的代謝。同時線粒體的功能異常會導致大量氧自由基及氧化的脂肪酸生成，上述物質會通過激活核因子kappa、白細胞介素6(IL-6)等炎癥因子的相關通路影響胰島素的信號傳導[9-11]。此外，VAV增加FFA水平增加，同時使載脂蛋白B100(ApoB100)減少、脂蛋白脂酶受到抑制，TG轉運出肝的能力受損；最終導致脂肪在肝臟堆積，引起肝臟脂肪變，進一步加重胰島素抵抗[12]。VAV可以影響強化治療時每日單位體質量基礎胰島素的劑量，這表明隨著VAV的增加，引起胰島素抵抗加重，治療時需應用更大劑量胰島素以克服胰島素抵抗。但既往文獻已表明，高胰島素血癥本身導致動脈硬化、肥胖等不良后果[13-14]，故對于此類患者選用二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1類似物、鈉葡萄糖共轉運體2抑制劑等能夠減體質量的藥物可能會有更好的效果，嚴重肥胖者可考慮外科手術治療[8,15]。此外本研究顯示ln(HOMA-β)與BMI相關，提示體質量較大的T2DM患者胰島細胞可能分泌相對更旺盛，而體質量較小的T2DM患者胰島細胞可能已經明顯衰竭，與既往文獻報道相符[16]。

可見在新發T2DM合并肥胖患者中，內臟脂肪含量對胰島素抵抗、血脂、UA、HCY、基礎胰島素用量均有較大影響。

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Studyoncorrelationbetweendistributionofabdominaladiposetissueandinsulinresistanceinpatientstype2diabetesmellituscomplicatingobesity*

LiWei1，ZhangChenxin2，WangLing2，ChengXiaoguang2，DengWei1△

(1.DepartmentofEndocrinology;2.DepartmentofRadiology,JishuitanHospital,FourthClinicalMedicalCollege,BeijingUniversity,Beijing100035，China)

ObjectiveTo investigate the influence of abdominal adipose tissue on insulin resistance and other metabolic indicators in the patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)complicating obesity.MethodsFifty-one patients with newly diagnosed T2DM complicating obesity (T2DM group) and 50 cases of simple obesity(control group) in Jishuitan Hospital were enrolled.The two groups were performed QCT for measuring the total abdominal adipose tissue volume (TAV),subcutaneous adipose tissue volume (SAV),visceral adipose tissue volume (VAV),and then the VAV/SAV ratio was calculated.Meanwhile the waist circumference,body mass index(BMI),blood uric acid(UA),total cholesterol(CHO),triglycerides(TG),high-density lipoprotein cholesterol(HDL),low density lipoprotein cholesterol(LDL),homocysteine(HCY),dosage of basal insulin(DBIns),dosage of prandial insulin (DPIns),fasting plasma glucose(FBG),fasting blood insulin (FIns) and HbA1c levels were also measured.The relationship between TAV,SAV and VAV with HOMA-RI and other indicators was investigated.The influence of abdominal adipose tissue on insulin resistance and other metabolic indicators was determined.ResultsThe UA,TG,LDL,FPG and HbA1c levels in the T2DM group were increased compared with the control group(P<0.05).Compared with the control group,the SAV level in the T2DM group was decreased(P<0.05),the VAV and VAV/SAV levels were increased(P<0.05).The multivariate regression analysis showed that VAV was the natural logarithm affecting In(HOMA-RI),UA,CHO,TG,LDL,HCY,DBIns (β=0.399,0.398,0.389,0.447,0.440,0.372,0.307;P<0.05).TAV was the main factor affecting the waist circumference and BMI(β=0.868,0.639;P<0.05).ConclusionThe visceral adipose tissue volume has larger influences on insulin resistance,blood lipids,UA,HCY and DBIns.

obesity;diabetes mellitus,type 2;insulin;quantitative CT;abdominal;adipose tissue

R589.1

A

1671-8348(2017)26-3632-03

2017-03-18

2017-05-06)

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.26.011

國家自然科學基金資助項目(81401407)。

李偉(1979-)，主治醫師，碩士，主要從事糖尿病、肥胖及骨代謝疾病方面研究。△

，E-mail:dengwei95@163.com。