術(shù)前靜滴思美泰對(duì)肝癌切除患者術(shù)后肝功能的影響及其機(jī)制探討

袁博，張昕輝，張燦燦，李歡送

(徐州市中心醫(yī)院，江蘇徐州221009)

術(shù)前靜滴思美泰對(duì)肝癌切除患者術(shù)后肝功能的影響及其機(jī)制探討

袁博，張昕輝，張燦燦，李歡送

(徐州市中心醫(yī)院，江蘇徐州221009)

目的觀察術(shù)前靜滴思美泰(S-腺苷蛋氨酸)對(duì)肝癌切除患者術(shù)后肝功能的影響，并探討其機(jī)制。方法將60例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為A、B組各30例，A組術(shù)前3 d連續(xù)靜滴思美泰，B組不用。兩組采用肝門間歇阻斷法切肝，記錄術(shù)中切除肝臟大小、肝門阻斷時(shí)間、出血量，術(shù)后均常規(guī)保肝治療。分別于術(shù)前第3天及術(shù)后第1、3、5天取空腹靜脈血，檢測(cè)肝功能(ALT、AST、LDH)。術(shù)中切取肝組織，ELISA法檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛(MDA)、銅鋅超氧化物歧化酶(Cu-Zn SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)]。結(jié)果兩組術(shù)中切除肝臟大小、肝門阻斷時(shí)間、出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組術(shù)前第3天血清ALT、AST、LDH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組術(shù)后血清ALT、AST、LDH均升高，術(shù)后第1天達(dá)高峰后逐漸降低，術(shù)后第5天接近術(shù)前水平；A組術(shù)后血清ALT(第1、3、5天)、AST(第1、3天)、LDH(第1天)水平均低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。與B組比較，A組術(shù)中肝組織勻漿中MDA水平降低而Cu-Zn SOD、GSH-Px水平升高(P均<0.05)。結(jié)論術(shù)前靜滴思美泰對(duì)肝癌切除患者術(shù)后肝功能有保護(hù)作用，可能與其抑制氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。

原發(fā)性肝癌；S-腺苷蛋氨酸；急性肝損害；肝功能；丙二醛；超氧化物歧化酶；谷胱甘肽過氧化物酶

肝切除術(shù)后常并發(fā)肝功能損傷，主要是由于肝門血流阻斷導(dǎo)致的缺血再灌注后氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的[1]；另外，手術(shù)切除、擠壓等可導(dǎo)致肝細(xì)胞質(zhì)膜破裂，線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙。內(nèi)源性肝細(xì)胞保護(hù)劑谷胱甘肽(GSH)在線粒體中合成，線粒體功能障礙必然導(dǎo)致GSH合成減少，抗氧化作用減弱，肝功能損害逐步加重。肝臟外科術(shù)后常規(guī)保肝治療已成規(guī)范，而術(shù)前使用保肝藥物尚無明確規(guī)范。在臨床工作中，思美泰(S-腺苷蛋氨酸)在膽汁淤積性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝纖維化、慢性病毒性肝炎等疾病中的治療作用已得到證實(shí)[2～4]。2012年8月～2016年12月，我們對(duì)肝門阻斷下原發(fā)性肝癌切除術(shù)患者術(shù)前靜滴思美泰，觀察其對(duì)患者術(shù)后肝功能的影響，并探討其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期徐州市中心醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者60例，經(jīng)病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、B超、CT、MRI等確診。患者中男52例、女8例，年齡36～68歲；腫瘤直徑(3.1±7.8)cm，肝功能Child-Pugh A級(jí)或接近A級(jí)；無廣泛肝外轉(zhuǎn)移，符合根治性手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)。將患者術(shù)前隨機(jī)分為A、B組各30例，其性別、年齡腫瘤直徑及肝功能Child-Pugh分級(jí)具有可比性。

1.2 治療方法 A組術(shù)前3 d連續(xù)靜滴思美泰150 mg/d，B組不使用思美泰。兩組均于常溫下行肝門間歇阻斷法切肝，記錄術(shù)中切除肝臟大小、肝門阻斷時(shí)間、出血量。術(shù)后均生理鹽水100 mL+注射用復(fù)方甘草酸單銨160 mg保肝治療，另予抗生素預(yù)防感染、奧美拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍及補(bǔ)液支持等治療，血清白蛋白<30 g/L者予靜脈補(bǔ)充人血白蛋白或血漿。

1.3 肝功能檢測(cè)方法 于術(shù)前第3天和術(shù)后第1、3、5天，由肘部靜脈抽空腹血，常規(guī)測(cè)定血清肝功生化指標(biāo)(ALT、AST、LDH)。

1.4 肝組織氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)方法 術(shù)中切除部分肝臟組織標(biāo)本，制備勻漿，取上清液，使用ELISA試劑盒檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括丙二醛(MDA)、銅鋅超氧化物歧化酶(Cu-Zn SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)情況比較 兩組均無手術(shù)而導(dǎo)致的死亡，術(shù)后常見并發(fā)癥均經(jīng)積極處理后治愈。兩組術(shù)中切除肝臟大小、肝門阻斷時(shí)間、出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組術(shù)中切除肝臟大小、肝門阻斷時(shí)間、出血量比較

2.2 兩組手術(shù)前后血清ALT、AST、LDH水平比較 兩組術(shù)前第3天血清ALT、AST、LDH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組術(shù)后血清ALT、AST、LDH均升高，術(shù)后第1天達(dá)高峰后逐漸降低，術(shù)后第5天接近術(shù)前水平；A組術(shù)后血清ALT(第1、3、5天)、AST(第1、3天)、LDH(第1天)水平均低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)前后血清ALT、AST、LDH水平比較

注：與同組術(shù)前第3天比較，*P<0.05；與B組術(shù)后同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.05。

2.3 兩組術(shù)中肝組織勻漿中MDA、Cu-Zn SOD、GSH-Px水平比較 與B組比較，A組術(shù)中肝組織勻漿中MDA水平降低而Cu-Zn SOD、GSH-Px水平升高(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組術(shù)中肝組織勻漿中MDA、Cu-Zn SOD、GSH-Px水平比較

注: 與B組比較，*P<0.05。

3 討論

目前手術(shù)是治療肝癌的主要方法，而手術(shù)會(huì)導(dǎo)致肝損傷，甚至肝功能衰竭而死亡。多種因素均會(huì)影響肝功能，如肝硬化程度、Child-Pugh分級(jí)，肝臟切除的范圍、術(shù)中阻斷肝門時(shí)間、出血輸血等。缺血再灌注損傷是肝臟外科手術(shù)中普遍存在的問題，如何提高肝臟的自我保護(hù)能力，調(diào)動(dòng)其內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，是目前肝臟外科研究的熱點(diǎn)問題。目前，術(shù)前保肝治療尚未得到統(tǒng)一的認(rèn)可。術(shù)前使用思美泰對(duì)肝癌切除患者術(shù)后肝功能是否有保護(hù)作用，是本研究的重點(diǎn)。

S-腺苷蛋氨酸是人體內(nèi)重要的生理活性物質(zhì)。在各種試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校l(fā)現(xiàn)腺苷蛋氨酸的抗膽汁淤積作用與下列機(jī)制有關(guān)：①促進(jìn)腺苷蛋氨酸依賴性質(zhì)膜磷脂的合成，降低膽固醇與磷脂比例，從而恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性[5]。②克服轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)障礙，促進(jìn)內(nèi)源性解毒過程中硫基的合成[6]。腺苷蛋氨酸對(duì)各類肝炎、肝硬化、梗阻性黃疸等急慢性肝病均有良好的作用，廣泛應(yīng)用于臨床中。Karaa等[3]研究認(rèn)為，慢性酒精性刺激聯(lián)合脂多糖可引起肝臟纖維化，而應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和肝星狀細(xì)胞活化，顯著減輕了肝臟纖維化，保護(hù)和修復(fù)了受損的肝功能。研究[8]發(fā)現(xiàn)，使用S-腺苷蛋氨酸在減輕梗阻性黃疸患者瘙癢癥狀、恢復(fù)總膽紅素和堿性磷酸酶方面明顯優(yōu)于使用安慰劑者。

基礎(chǔ)研究認(rèn)為，許多疾病的產(chǎn)生與由自由基和抗氧化劑的失衡有關(guān)。過量的自由基最終導(dǎo)致細(xì)胞膜、DNA、酶的損傷，引起細(xì)胞凋亡與惡變[9]。肝細(xì)胞在防御氧化應(yīng)激損傷中有一系列的抗氧化機(jī)制，主要包括一些抗氧化酶(如SOD、GSH-Px、谷胱甘肽還原酶、6-磷酸葡萄糖脫氫酶等)、金屬結(jié)合蛋白(鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白)和維生素等[10]。當(dāng)自由基產(chǎn)生過多、過快，不能及時(shí)被抗氧化劑中和時(shí)，氧化應(yīng)激損傷就發(fā)生了，相應(yīng)的引起抗氧化防御功能的下降[11]。這種細(xì)胞環(huán)境容易引起肝功能異常，逐漸導(dǎo)致肝損傷。例如：缺血再灌注過程中，缺血、缺氧的環(huán)境下極易引起急性肝損傷[12～15]。

本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)中切除肝臟大小、肝門阻斷時(shí)間、出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組術(shù)前第3天血清ALT、AST、LDH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組術(shù)后血清ALT、AST、LDH均升高，術(shù)后第1天達(dá)高峰后逐漸降低，術(shù)后第5天接近術(shù)前水平；A組術(shù)后血清ALT(第1、3、5天)、AST(第1、3天)、LDH(第1天)水平均低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與B組比較，A組術(shù)中肝組織勻漿中MDA水平降低而Cu-Zn SOD、GSH-Px水平升高。因此，我們認(rèn)為術(shù)前靜滴思美泰對(duì)肝癌切除患者術(shù)后肝功能有保護(hù)作用，可能與其抑制氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。

[1] Uchiyama K, Mori K, Tabuse K, et al. Assessment of liver function for successful hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma with impaired hepatic function[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2008,15(6):596-602.

[2] Purohit V, Russo D. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of alcoholic liver disease: introduction and summary of the symposium[J]. Alcohol, 2002,27:151-154.

[3] Karaa A, Thompson KJ, McKillop IH, et al. S-adenosyl-L-methionine attenuates oxidative stress and hepatic stellate cell activation in an ethanol-LPS-induced fibrotic rat model[J]. Shock, 2008,30(2):197-205.

[4] Lu SC, Mato JM. S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer[J]. Physiol Rev, 2012,92(4):1515.

[5] Hao X, Huang Y, Qiu M, et al. Immunoassay of S-adenosyl-L-methionine and S-adenosylhomocysteine: the methylation index as a biomarker for disease and health status[J]. BMC Res Notes, 2016,9(2):498-501.

[6] Montgomery SE, Sepehry AA, Wangsgaard JD, et al. The effect of s-adenosylmethionine on cognitive performance in mice: an animal model meta-analysis[J]. PLoS One, 2014,9(10):756-761.

[7] Noureddin M, Mato JM, Lu SC, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: Update on pathogenesis, diagnosis, treatment and the role of S-adenosylmethionine[J]. Exp Biol Med (Maywood), 2015,240(6):809-820.

[8] Perez-Leal O, Moncada C, Clarkson AB, et al. pneumocystis s-adenosylmethionine transport:a potential drug target[J]. Cell Mol Biol, 2011,45(6):1142-1146.

[9] Petrossian TC, Clarke SG. Uncovering the human methyltransferasome[J]. Mol Cell Proteomics, 2011,10(6):110-114.

[10] Cano A, Buqué X, Martínez-Ua M, et al. Methionine adenosyltransferase 1A gene deletion disrupts hepatic very low-density lipoprotein assembly in mice[J]. Hepatology, 2011,54(6):1975-1986.

[11] Tomasi ML, Tomasi I, Ramani K, et al. S-adenosylmethionine regulates ubiquitin-conjugating enzyme 9 protein expression and sumoylation in human cancers[J]. Hepatology, 2012,56(5):982-993.

[12] García-Trevijano ER, Latasa MU, Carretero MV, et al. S-adenosylmethionine regulates MAT1A and MAT2A gene expression in cultured rat hepatocytes: a new role for S-adenosylmethionine in the maintenance of the differentiated status of the liver[J]. FASEB J, 2000,14(3):2511-2518.

[13] Ou X, Yang H, Ramani K, et al. Inhibition of human betaine-homocysteine methyltransferase expression by S-adenosylmethionine and methylthioadenosine[J]. Biochem J, 2007,401(5):87-96.

[14] Agrimi G, Di Noia MA, Marobbio CM, et al. Identification of the human mitochondrial S-adenosylmethionine transporter: bacterial expression, reconstitution, functional characterization and tissue distribution[J]. Biochem J, 2004,379(3):183-190.

[15] Alpert JE, Papakostas G, Mischoulon D, et al. S-adenosyl-L-methionine (SAMe) as an adjunct for resistant major depressive disorder: an open trial following partial or nonresponse to selective serotonin reuptake inhibitors or venlafaxine[J]. J Clin Psychopharmacol, 2004,24(3):661-664.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.34.012

R735.5

B

1002-266X(2017)34-0038-03

2017-03-12)

李歡送(E-mail： shimingyb@aliyun.com)