不同劑量瑞替普酶治療急性腦梗死的研究

鄧 可，吳曉球，張 詠

(湖南師范大學附屬岳陽醫院，岳陽市二人民醫院 神經內科，湖南 岳陽 414000)

·論著·

不同劑量瑞替普酶治療急性腦梗死的研究

鄧 可，吳曉球，張 詠

(湖南師范大學附屬岳陽醫院，岳陽市二人民醫院 神經內科，湖南 岳陽 414000)

目的探討急性腦梗死患者使用不同劑量瑞替普酶(reteplase，rPA)治療的安全性與有效性。方法采用病例對照研究，對符合中國腦血管防治指南規定的溶栓條件、發病時間在6小時內的急性腦梗死患者，使用不同劑量rPA(0.9 mg/kg或0.6 mg/kg)靜脈溶栓治療。比較患者入院時NIHSS評分、溶栓24小時NIHSS評分、3個月后病死率、癥狀性顱內出血(sIcH)發生率等。結果①兩種不同劑量組在入院時的NIHSS評分、發病距溶栓用藥時間、溶栓后12小時的凝血功能，差異無統計學意義(P>0.05)。②兩種不同劑量組溶栓前后NIHSS評分均有明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05) 。③兩種不同劑量組sIcH發生率、溶栓后24小時NIHSS評分及3個月內病死率，差異無統計學意義(P>0.05)。結論兩種不同劑量(0.9 mg/kg或0.6 mg/kg) rPA對急性腦梗死溶栓治療均有效，兩種不同劑量組間sIcH的發生無差異。

腦梗死；瑞替普酶；顱內出血；低劑量

Correspondingauthor:DengKe，Email：cacao_deng@aliyun.com

ABSTRACT:Objective To study the efficacy and safety of different dose reteplase therapy in patients with acute cerebral infarction.Methods The study was a case-control study.In accordance with the thrombolytic conditions prescribed by the Chinese guidelines for cerebrovascular prevention and treatment,patients with acute cerebral infarction within 6 hours of the onset time were treated with different doses of rPA (0.9 mg/kg or 0.6mg/kg) intravenous thrombolytic therapy.NIHSS-baseline，24 hours after thrombolysis NIHSS，the mortality after three months and the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage(sIcH) were compared.Results ① NIHSS score，time of onset，time of thrombolytic therapy and coagulation function after 12 hours were not statistically significant (P>0.05).② NIHSS and 24 hours after thrombolysis NIHSS in different doses of thrombolysis were significantly reduced(P<0.05).③The incidence of sIcH in two different dosage groups，the mortality rate within 24 hours after thrombolysis and NIHSS and three months after thrombolysis were not statistically significant (P>0.05).Conclusion Different doses of rPA (0.9 mg/kg or 0.6 mg/kg) are both effective in thrombolytic therapy for acute cerebral infarction.Furthermore，there was no statistical difference between different doses in sIcH.

KEY WORDS:brain infarction;reteplase;intracranial hemorrhages;low dose

對超早期急性腦梗死患者(<3小時)靜脈應用重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)進行溶栓治療療效肯定。瑞替普酶(reteplase，rPA)是第三代溶血栓藥，是通過基因重組技術生產的，與天然組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator，tPA)的性能相同。經岳陽市二人民醫院倫理委員會審批同意，設計對來我院就診的急性腦梗死患者使用不同劑量的rPA溶栓治療，來研究rPA的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本研究收集了岳陽市二人民醫院神經內科2011年1月至2015年12月新入院的急性腦梗死患者77例，年齡42～79歲，平均(65.38±9.561)歲，男女比例為0.62(48/29)。在77例患者中，既往確診高血壓病、2型糖尿病、腦卒中、冠心病者分別為67.5%、15.6%、23.4%、64.9%，吸煙者和飲酒者分別占32%和26%。

1.2 方法 患者入院后全部經頭顱CT/MRI確診，入院后經溶栓評估，家屬簽字同意后使用rPA(商品名：瑞通立，山東東阿阿膠股份有限公司生產)靜脈溶栓治療。具體用法如下：由患者家屬選擇rPA 0.9 mg/kg或rPA 0.6 mg/kg兩種不同劑量(總劑量不超過54 mg)，并以此分為兩組。首先將rPA總量的10%溶于10 ml生理鹽水中，于3分鐘內快速靜脈推注，其后將剩余的90%加入100 ml生理鹽水靜脈泵入，于1小時內滴完。溶栓后24小時復查頭部CT，排除出血后，予常規拜阿司匹林0.1 g口服，每日1次，酌情使用甘露醇減輕腦水腫，苯磺酸氨氯地平控制血壓在160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右，胰島素降糖，空腹血糖控制在6～9 mmol/L。

1.3 療效評定 根據溶栓后7天內的癥狀性顱內出血 (symptomatic intracranial hemorrhage，sIcH)發生率、3個月內病死率，來評判rPA溶栓治療的安全性和有效性。其中sIcH的定義參照NINDS研究：在溶栓治療后36小時經頭部CT或MRI證實發生導致患者病情加重(NIHSS≥1)或者死亡的顱內出血，或者主治醫師發現可歸咎于出血的臨床惡化。

2 結 果

2.1 兩組一般情況比較 在77例患者中分標準劑量(0.9 mg/kg)和低劑量組(0.6 mg/kg)，最大劑量54 mg，其中32例(41.6%)患者家屬選擇采用低劑量，45例(58.4%)患者家屬選擇采用標準劑量，采用低劑量組的原因主要為患者家屬擔心出血風險。兩組年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、血糖、血小板、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、血肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)等生化指標差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組入院時病情比較 兩組入院后立即進行NIHSS評分，評估患者神經功能受損情況。兩組入院時的NIHSS評分、發病距溶栓用藥時間差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組入院時病情比較[M(QR)]

2.3 兩組溶栓前后凝血功能的比較 兩組溶栓前凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)比較差異無統計學意義(P>0.05)，國際標準化比值(INR)比較差異有統計學意義(P<0.05)，但INR值均在正常范圍。兩組溶栓后12小時的凝血功凝血功能(INR、PT、APTT、TT、FIB)比較差異無統計學意義，見表3。

表3 兩組溶栓前后凝血功能的比較

2.4 兩組療效比較 不同劑量組入院時NIHSS和溶栓后24小時NIHSS比較發現，溶栓前后NIHSS分值均有明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05) 。兩組sIcH發生率、溶栓后24小時NIHSS及3個月內病死率等的比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組療效比較

注:與入院時比較，*P<0.05

2.5 與國外其他研究在安全性與療效上的比較 將rPA溶栓的安全性、療效與使用阿替普酶的SITS-MOST[1]、NINDS[2]、TTT-AIS[3]3個研究結果比較，本研究sIcH、24小時NIHSS評分改善情況與其他研究差異無統計學意義，4個研究樣本3個月內病死率差異有統計學意義(P<0.05)，3月內病死率排序為NINDS>本研究>SITS-MOST>TTT-AIS。見表5。

表5 本研究與 SITS-MOST，NINDS，TTT-AIS結果比較[例(%)]

注：SITS-MOST研究總例數6 483例，3個月內死亡回訪總人數6 218例。NINDS研究分兩部分，溶栓總共納入312例。TTT-AIS研究總例數241例，分別使用0.9 mg/kg和0.6 mg/kg溶栓治療

3 討 論

雖然近20多年來急性缺血性卒中的診斷和治療有了很大的進展，但卒中仍然是世界范圍內第三大死因和致殘的主要原因。大規模臨床研究得到證實，rt-PA靜脈溶栓治療是目前改善急性腦梗死預后最有效的治療方法[4-5]。科學家仍在尋找更好的靜脈溶栓藥物，如：替奈普酶(Tenecteplase，TNP)和rPA等。rPA[6]是較阿替普酶便宜的第三代生物合成溶血栓藥，能激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原，消化局部纖維蛋白凝塊，但目前多將此藥用于心肌梗死的臨床溶栓試驗，用于腦梗死的溶栓試驗仍處于探索推廣階段。目前rPA治療缺血性卒中的研究有限，多為小樣本研究或個案報道[7]。Misra 等[8]對英國1998-2008年的經靜脈溶栓后125例接受rPA(中位數2 mg，范圍1～8 mg)血管內治療患者研究發現，使用rPA的sIcH發生率8%，Logistic回歸分析發現sIcH與劑量無關(OR=0.803，95%CI=0.48～1.33；P=0.39)，病死率與劑量無關(OR=1.048，95%CI=0.77～1.42，P=0.75)。Shen等[9]對164例急性腦梗死患者使用rPA進行動脈溶栓治療，其中頸內動脈系統再通率76%，椎基底動脈系統再通率為61%。只有1例患者出現腦出血，14例有牙齦出血、口腔黏膜出血、尿道出血。認為動脈內溶栓治療的總體有效率和出血的并發癥，rPA與rt-PA差異無統計學意義。

目前其他溶栓藥物研究均以阿替普酶作為標準對照。本研究與國際上幾個使用阿替普酶的重要研究進行對比后發現，rPA在sIcH和NIHSS評分改善上與阿替普酶差異無統計學意義，3個月內病死率較NINDS低，但高于SITS-MOST研究，可能與患者血糖高[10]導致溶栓不成功，后期護理不當等多因素有關。

目前rt-PA在溶栓治療的標準用量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg。由于使用rt-PA溶栓過程中有出血風險，其中使用標準劑量[11]與sIcH正相關。在亞洲國家進行了一系列的低劑量(0.6 mg/kg)與標準劑量(0.9 mg/kg)的比較研究。日本學者[12]對3小時內的急性腦梗死使用低劑量rt-PA(0.6 mg/kg)進行靜脈溶栓治療研究后認為：對于亞洲人相對于使用0.9 mg/kg，0.6 mg/kg也能帶來獲益。Kim等[13]對4.5小時內的急性腦梗死患者使用低劑量rt-PA靜脈溶栓后發現：3個月內改良Rankin量表評分、癥狀性出血轉化和3個月內的病死率與劑量無關[注：許多接受急性缺血性卒中溶栓治療的患者在溶栓前都接受了抗血小板治療(antiplatelet therapy，APT)]。Robinson等[14]對3 258例使用rt-PA溶栓多中心大型研究的數據分析后發現雖然差異無統計學意義(P=0.053)，但接受APT治療者使用低劑量較使用標準劑量的結局似乎較好，認為對APT患者低劑量rt-PA可能更合適。另外一項納入3 310例患者的rt-PA溶栓多中心大型研究[15](年齡的中位數67歲，63% 亞洲人)，其中1 607例納入低劑量組(0.6 mg/kg)，1 599例納入高劑量組(0.9 mg/kg)，兩組轉歸良好率差異無統計學意義(53.2% vs 51.1%，OR=1.09，95%CI=0.95～1.25)，并且在sIcH(1% vs 2.1%，P=0.01)和90天病死率(8.5% vs 10.3%，P=0.07)上，低劑量組的發生率更低。對于發病時間不明者，參考多模式磁共振檢查結果，推薦[16]低劑量0.6 mg/kg作為應用rt-PA溶栓的常規劑量。

本研究設計了0.6 mg/kg和0.9 mg/kg 兩種不同劑量的rPA治療組，未嚴格按照隨機分組，而是按照患者家屬意愿選擇入組。患者家屬選擇采用低劑量溶栓的原因主要為擔心出血風險。兩組溶栓前的凝血功能等各項指標、溶栓啟動時間及入院時NIHSS評分等差異均無統計學意義，但24小時NIHSS評分較基線NIHSS評分，兩組均有明顯獲益(P<0.05)。在兩個不同劑量組rPA使用后12小時凝血功能中INR、PT、TT、APTT較溶栓前延長，FIB較溶栓前下降，但兩組間rPA使用后12小時的凝血功能差異不大，這可能是兩組發生sIcH和3個月內病死率無明顯差異的原因。因此，本研究結果為不同劑量均能給患者帶來獲益，但在出血風險上與劑量無明顯關系。這與Anderson等[15]的結果不一致，這可能與本研究未按隨機分組有關。

本研究未嚴格采取隨機分組，而采取按家屬意愿選擇分組，未設置非溶栓治療的對照組，因此研究結果存在一定的偏倚。2002年的一項rPA的靜脈溶栓研究報告指出[17]，rPA 的開通率超過rt-PA的開通率，高達88%。因此有必要開展運用rPA治療急性缺血性卒中的大樣本多中心隨機對照研究，以進一步明確rPA治療急性缺血性卒中的有效性和安全性。

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Different doses of reteplase in treatment of acute cerebral infarction

Deng Ke，Wu Xiaoqiu，Zhang Yong

DepartmentofNeurology，theMedicalCollegeofHunanNormalUniversity，theSecondPeople'sHospitalofYueyang，Yueyang414000，China

R743.33

A

1004-583X(2017)10-0841-04

2017-07-21 編輯:張衛國

湖南省科技計劃項目(2013FJ3142)，湖南省衛生廳項目(C2013-066)

鄧可，Email：cacao_deng@aliyun.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.004