硼替佐米治療非霍奇金淋巴瘤研究進展

宋 蕾，夏炳森，林玉珊，馮緒梅

(濰坊醫學院臨床醫學院，山東 濰坊 261042)

·綜述·

硼替佐米治療非霍奇金淋巴瘤研究進展

宋 蕾，夏炳森，林玉珊，馮緒梅

(濰坊醫學院臨床醫學院，山東 濰坊 261042)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一組有不同組織學特點和起病部位的淋巴瘤，早期易發生遠期擴散。通常NHL對傳統的化療方案敏感，但一部分NHL短期內易復發，復發后預后不佳。硼替佐米是第一個臨床應用于治療惡性腫瘤的蛋白酶體抑制劑，治療多發性骨髓瘤(MM)療效肯定。研究表明，該藥同樣能在NHL中發揮抗腫瘤作用。近年來，國外有多家醫學機構報道硼替佐米治療NHL，且取得一定療效，本文就硼替佐米對NHL可能作用機制、臨床應用及不良反應作一綜述。

淋巴瘤，非霍奇金；抗腫瘤聯合化療方案；硼替佐米

侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)通過常規化療后部分可治愈，部分緩解后復發，預后不良[1]。而惰性亞型NHL通過目前療法治愈的可能性小[2]。都提示NHL迫切需要新的治療方法。在過去十年里，蛋白酶抑制劑(PIs)硼替佐米( Bortezomib，萬珂，Velcade)廣泛應用于多發性骨髓瘤(MM)和套細胞淋巴瘤(MCL)的治療，使患者受益良多。最近臨床學者對硼替佐米在多種亞型NHL包括復發和難治彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、濾泡性淋巴瘤(FL)及外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的治療應用中進行了探討，發現硼替佐米治療NHL可取得顯著療效。本文就硼替佐米在NHL治療中的可能機制、臨床應用和未來前景作一綜述。

1 硼替佐米作用機制

1.1 泛素-蛋白酶體系統(UPS)及硼替佐米結構特點 蛋白酶體是一種多蛋白復合物，作為UPS的一部分，負責降解泛素介導的蛋白質。真核細胞利用此系統選擇性破壞折疊錯誤或缺損的多肽，來保證細胞內合成蛋白的質量[3]。將泛素標記的不符合要求的蛋白降解，對正常細胞的循環、功能十分重要，它保護細胞免受熱休克及氧化應激的損害，避免蛋白酶體通路遭受抑制而致使細胞周期阻滯和細胞凋亡。硼替佐米是一種小分子的水溶性雙肽基硼酸鹽類似物，是26 S蛋白酶體的可逆性抑制劑。26 S蛋白酶體由1個20 S的核心部分和2個19 S的調節部分構成，硼替佐米能直接與20 S核心部分的活性位點蘇氨酸結合，干擾其糜蛋白酶/胰蛋白酶活性從而影響蛋白質降解[4]。

1.2 作用于淋巴瘤的可能機制

1.2.1 抑制核轉錄因子κB(NF-κB)信號通路 NF-κB是一類關鍵性因子，它與免疫細胞的活化，T、B淋巴細胞的發育，應激性反應，細胞凋亡等多種細胞活動有關。NF-κB在胞漿中與抑制性核因子κB(IκB)相結合，當磷酸化或泛素化的IκB降解后，NF-κB轉移到核內激活它的靶基因，促進細胞的生長。而硼替佐米能明顯減少IκB的降解，IκB與NF-κB結合后能有效抑制NF-κB的活性，抑制與細胞增殖相關的基因的表達，最終導致腫瘤細胞凋亡。已有研究顯示PIs通過抑制NF-κB通路，選擇性誘導人類瘤細胞周期停滯，從而導致細胞死亡[5]。

1.2.2 調節細胞內凋亡信號通路 細胞內凋亡信號主要包括caspase相關的凋亡信號，caspase能夠切斷細胞與周圍細胞的聯絡、阻斷DNA復制和修復、破壞DNA和核結構、誘導細胞吞噬和整合為凋亡小體，最終導致細胞的凋亡。c-Jun氨基末端激酶(JNK)是絲裂原活化蛋白激酶(MARK)通路家族的重要成員之一，是蛋白酶抑制細胞凋亡的信號分子，介導細胞信號的轉導。研究顯示硼替佐米可以激活JNK信號通路并導致腫瘤細胞凋亡[6]。

1.2.3 調控凋亡相關蛋白 硼替佐米通過抑制蛋白酶體使細胞周期調控因子積累而阻斷細胞周期；并通過調節抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白而直接誘導細胞凋亡。Bcl-2蛋白家族主要通過控制線粒體釋放阻止細胞凋亡。研究發現PIs可能通過抑制Bcl-2的表達，從而解除BCL-2對細胞色素C的釋放阻滯，最終啟動凋亡信號通路誘導細胞凋亡。另外，PIs通過抑制p53轉錄活性以及p53的泛素化，導致蛋白酶體降解[7]。

1.2.4 調節細胞周期相關蛋白 大量研究表明硼替佐米通過上調周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CKIs)的表達，選擇性抑制腫瘤組織周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的活性，從而抑制腫瘤細胞周期蛋白的表達，阻止腫瘤細胞的異常增殖[8]。除此之外，PIs可以抑制細胞外信號調節激酶信號，在PTCL中，硼替佐米通過下調microRNA187、去磷酸化細胞信號外調節激酶(ERK)、蛋白激酶B(AKT)的表達來抑制細胞增殖[9]。

1.2.5 其他 ①活性氧的產生及熱休克的影響。已有研究證明硼替佐米通過利用活性氧的產生及熱休克反應來誘導MCL瘤細胞的凋亡[10]。②未折疊蛋白(URP)反應的中斷，內質網(ER)的應激。蛋白酶體活性的調節可能導致URP反應的中斷，增加ER應激，最終導致細胞凋亡，并導致疾病[11]。③干擾腫瘤微環境的相互作用。④應激反應。PIs可以抑制腫瘤細胞對多種應激因素的反應，包括如乳酸酸中毒、染色體不穩定、DNA損傷，可以利用這種機制對NHL細胞造成致命損傷[12]。⑤抗血管生成因素的影響，硼替佐米通過NF-kB途徑介導，顯示出促進化學耐藥性、介導細胞增殖、腫瘤轉移和血管發生的作用[13]。

2 硼替佐米的臨床應用

2.1 MCL MCL是少見的B細胞惡性腫瘤，占NHL的3%～10%，而硼替佐米是第一個通過美國食品和藥物管理局(FDA)批準應用于MCL治療的靶向藥物[14]。目前，硼替佐米常聯合化療藥用于MCL的治療。Chang等[15]進行了兩項試驗，均應用硼替佐米、利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松(VcR-CVAD)誘導，利妥昔單抗鞏固與維持治療。第一項試驗納入30例初治患者，硼替佐米每周2次給藥，隨訪42個月后，患者獲得了較高的客觀緩解率(ORR)及完全緩解/未確定完全緩解率(CR/CRu)，3年無進展生存期(PFS)及3年總生存期(OS)均獲益。第二項試驗納入75例患者，硼替佐米僅在第1周給藥2次，獲得反應者行利妥昔單抗維持或自體干細胞移植(ASCT)治療，中位隨訪4.5年后，較第一項試驗獲得更高的ORR，3年PFS及OS增高，且耐受性好，不良反應較少[16]，得出結論VcR-CVAD治療MCL效果顯著，且為VcR-CVAD方案中硼替佐米的應用量提供了重要的參考價值。Furtado等[17]將46例復發難治的MCL患者隨機分為兩組，一組應用環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松龍(CHOP)方案，另一組應用硼替佐米、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松龍(V-CHOP)方案治療，結果顯示V-CHOP方案組獲得了更高的ORR及CR，且PFS及OS中位時間較CHOP組明顯延長。不良反應方面，V-CHOP組中有更多的患者發生周圍神經病變(BIPN)，但大部分病變較輕，兩組嚴重BIPN發生率差異無統計學意義。說明硼替佐米聯合化療方案治療MCL效果顯著且較為安全。Robk等[18]進行的LYM-3002試驗，納入488例初治MCL患者，將患者隨機分配到R-CHOP方案組或VR-CAP方案組中，隨訪40個月后，結果顯示VR-CAP組PFS明顯延長，ORR、CR、OS較R-CHOP組更高。由此可見，硼替佐米治療初治MCL較傳統化療方案效果更優，可作為一線治療。除此之外，新的化療聯合方案不斷嘗試，Morrison等[19]納入53例復發難治MCL患者，應用硼替佐米聯合來那度胺(VR)方案進行治療，結果顯示這種新方案的ORR不佳，可能是由于藥物毒性或劑量不足造成，有待以后的研究改進。相關研究結果見表1。

表1 硼替佐米治療MCL的相關研究

2.2 FL FL屬于NHL，是臨床常見的惰性淋巴瘤。多數患者發現時已為晚期，普通治療已經無法治愈，僅有少數早期患者經過放療能夠治愈，目前臨床上較多通過硼替佐米進行治療[20]。Evens等[21]進行了一項Ⅱ期臨床試驗，納入33例初治FL患者，應用硼替佐米聯合利妥昔單抗(BR)方案治療，獲得較高的ORR，PFS及OS獲益。另有研究在BR方案基礎上增加其他化療藥物。如Cohen等[22]進行的Ⅱ期臨床試驗中，納入20例初治FL患者，行硼替佐米聯合RCHOP方案，獲得了較前方案更高的ORR及CR，并且PFS明顯延長，而OS差異無統計學意義。BIPN發生率較前增高，但大部分病變較輕。說明硼替佐米聯合RCHOP方案治療FL較單純應用BR方案更積極有效且較為安全，但樣本小，仍需后續試驗的驗證支持。在復發難治FL方面，Cohen等[22]納入48例患者，行硼替佐米聯合利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿、潑尼松(RCVP)方案治療，獲得較高的ORR，但CR低，PFS獲益，療效佳，為臨床復治FL治療提供重要參考價值，但OS尚未報道，需進一步研究。相關研究見表2。

表2 硼替佐米FL相關研究

2.3 WM WM是一種惰性B細胞淋巴瘤，系分泌大量單克隆IgM的漿細胞樣淋巴細胞惡性增生性疾病，常累及B細胞發生的部位包括骨髓、淋巴結和脾臟。Ghobrial等[24]研究納入37例復發難治WM患者，應用BR方案，中位腫瘤進展時間(TTP)延長，中位PFS獲益。由于隨訪時間短，OS尚未報道。認為BR方案治療復發難治WM患者可取得顯著療效，不良反應主要為較小的中樞毒性及胃腸道反應等。在一項多中心Ⅱ期臨床試驗中，Gavriatopoulou等[25]評估了硼替佐米、利妥昔單抗聯合地塞米松(BDR)方案的療效，納入59例初治患者，其中大部分患者為晚期且有不良預后因素。獲得了較高的ORR，中位隨訪6年后，中位PFS獲益，中位緩解持續時間(DOR)明顯延長，且無患者出現繼發性骨髓增生不良。因此得出結論，BDR是非常穩固，療效持續時間持久和長期毒性較低的化療方案。相關研究見表3。

表3 硼替佐米治療華氏巨球蛋白血癥相關研究

2.4 DLBCL 在亞洲DLBCL占NHL的45%～55%，是淋巴瘤分類中最大的一個亞群。DLBCL分為生發中心(GCB)和非生發中心(non-GCB)兩種亞型，其中，non-GCB型預后較GCB型差。在一項硼替佐米聯合R-CHOP治療DLBCL研究中，納入40例DLBCL患者，硼替佐米采取遞增劑量(0.7、1.0或1.3 mg/m2，第1，4天，每21天為1個療程)，ORR達100%，其中CR/CRu達86%。由意向治療分析后，ORR為88%，75%達CR/CRu。2年無進展生存率和總生存率分別為64%和70%。認為硼替佐米聯合R-CHOP治療DLBCL是有效的[26]。最新的一項開放隨機試驗研究中，納入164例non-GCB患者，對比R-CHOP方案與VR-CAP方案(由硼替佐米代替長春新堿)治療DLBCL的療效。結果顯示VR-CAP組和R-CHOP組具有類似的毒性特征，所有等級不良事件(AE)(99% vs 100%)和3級以上AE(88% vs 89%)發生率相似。主要結局CR(64.5% vs 66.2%)及ORR(93.4% vs 98.6%)相似。說明VR-CAP方案可獲得與RCHOP方案相似的治療效果，硼替佐米聯合化療可用于傳統化療方案的替代治療，但由于隨訪時間短，PFS和OS并沒有報告[27]，相關的治療試驗仍需進一步總結。

2.5 MZL 由于MZL的異質性和總體低發病率使大多數藥物研究沒有涉及到這種疾病，其中黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤是患病最多的類型[28]。兩個Ⅱ期臨床試驗研究了硼替佐米在MALT中的療效[31-32]。在第一項研究中，16例患者(14例初治)接受劑量為1.5 mg/m2，第1、4、8、11天，每21天1個療程，ORR為80%，但毒性反應很大。中位隨訪23個月后，4例患者復發[29]。另一項研究中，納入32例復發難治患者，接受硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，每21天1個療程，共6個療程，29例患者可評估，ORR達48%(CR達31%)，中位隨訪24個月后，中位DOR尚未達到[30]。表明硼替佐米單藥治療在MALT的治療中可取得一定療效。

2.6 T細胞淋巴瘤 PTCL是具有不同異質性的侵襲性淋巴瘤，且預后不良，包括外周T細胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母T細胞淋巴瘤(AITL)、間變大細胞淋巴瘤(AICL)等，而結外NK/T細胞淋巴瘤通常不包含在內[31]。在一項Ⅱ期臨床試驗中，硼替佐米聯合CHOP用于46例不同組織亞型的PTCL患者。結果顯示硼替佐米聯合化療方案治療T細胞淋巴瘤ORR為76%，CR為65%，3年總生存率為47%，無進展生存率達35%。硼替佐米治療T細胞淋巴瘤有一定療效，但其中PTCL-NOS、AITL和AICL占獲得反應的大多數，而那些結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型細胞淋巴瘤反應不佳[32]，由于相關試驗開展較少，硼替佐米治療T細胞淋巴瘤仍需進一步探討。

3 不良反應

BIPN是硼替佐米臨床應用中最常見的不良反應，常表現為疼痛；硼替佐米治療MM過程中，約有37%～44%的患者發生BIPN。治療終止后通常可逆。硼替佐米的累計劑量是其最重要的毒性因素。試驗發現，在BR方案中，硼替佐米每周1次用藥方案的BIPN發病率比每周2次用藥會要明顯降低[33]。硼替佐米皮下給藥也可減少BIPN的發生，一項國際性、開放性期隨機對照臨床試驗納入222例既往無硼替佐米治療史的復發MM患者，分別接受硼替佐米皮下注射和靜脈注射治療，結果顯示，接受硼替佐米皮下給藥治療與靜脈注射治療患者的ORR相當，但兩組在BIPN發生率差異有統計學意義，皮下給藥和經靜脈給藥治療兩組BIPN≥3級的發生率分別為6%和16%。硼替佐米皮下給藥治療的療效與經靜脈給藥療效相當，BIPN的發生率更低，更安全。基于此，2012年美國食品藥品監督管理局批準皮下途徑給藥[34]。硼替佐米其他不良反應主要包括胃腸道毒性如腹瀉、便秘，乏力，中性粒細胞減少及血小板減少[35]。

4 結論

雖然目前治療NHL方面，美國僅批準硼替佐米應用于MCL的治療，但對于多種亞型NHL，包括FL、WM、MZL、DLBCL及PTCL，硼替佐米均表現出明顯的治療作用。硼替佐米治療non-GCB型DLBCL已經引起學者的關注。在WM治療中，BDR方案已成為標準方案。硼替佐米聯合利妥昔單抗治療惰性淋巴瘤十分有效，尤其是FL。合理的藥物組合是優化硼替佐米治療NHL潛能的關鍵，硼替佐米將會在治療NHL方面發揮更大的作用。

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1004-583X(2017)10-0912-05

2017-03-23 編輯:王秋紅

夏炳森，Email：2270458081@qq.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.022