阿帕替尼針對二線治療失敗的晚期非小細胞肺癌的近期療效觀察

楊明花

(河南宏力醫院 腫瘤內科，河南 長垣 453400)

·論著·

阿帕替尼針對二線治療失敗的晚期非小細胞肺癌的近期療效觀察

楊明花

(河南宏力醫院 腫瘤內科，河南 長垣 453400)

目的觀察甲磺酸阿帕替尼治療二線治療失敗的晚期非小細胞肺癌的臨床療效及不良反應。方法30例患者接受甲磺酸阿帕替尼治療，初始劑量為500 mg/d，若無嚴重不良反應，服藥2周后增量至750 mg/d，并維持治療，4周后通過影像學檢查、檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、CA125、鱗狀細胞癌抗原(SCC)結果評價其近期療效。結果30例接受甲磺酸阿帕替尼治療的患者中，完全緩解0例，部分緩解9例，穩定16例，進展3例，因嚴重不良反應停藥2例，客觀有效率32.1%(9/28)，疾病控制率89.3%(25/28)。治療4周后血清CEA、CA199、CA125、SCC較前均明顯下降(P<0.05)。不同轉移瘤預后的有效率差異無統計學意義(P>0.05)。不良反應主要是高血壓、口腔黏膜炎、納差乏力，發生率分別為33.3%、30.0%和23.3%。結論甲磺酸阿帕替尼治療二線治療失敗的晚期非小細胞肺癌近期療效可，不良反應可控制，可應用于晚期非小細胞肺癌并可研究其長期療效。

甲磺酸阿帕替尼；癌，非小細胞肺；療效；副作用

Correspondingauther:YangMinghua，Email:ymhwin2012@163.com

ABSTRACT:Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of apatinib for second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer.Methods Thirty patients received treatment of apatinib at a dose of 500 mg/day for two weeks，then increased to 750 mg/day if they could tolerate and maintain the therapy.The efficacy was evaluated by the imaging and testing tumor such as markers including CEA，CA199，CA125 and SCC.Results The clinical evaluation of the patients were complete remission 0 case，partial remission 9 cases，steady 16 cases，progess 3 cases，2 cases terminated the treatment due to adverse reactions，and the objective response rate was 32.1%(9/28)，disease control rate was 89.3%(25/28).After four weeks′ treatment，CEA，CA199，CA125 and SCC were significantly reduced than the previous(P<0.05).The effective rate on the prognosis of different metastatic sites were no significant difference (P>0.05).The main toxicities were hypertension，oral mucositis and poor appetite(33.3%，30.0% and 23.3%).Conclusion The treatment of apatinib in second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer has better clinical efficacy，and toxicity could be controlled，so it was worth evaluating the long-term efficacy of apatinib for advanced non-small cell lung cancer.

KEY WORDS:apatinib;carcinoma，non-small cell lung;efficacy;adverse effects

肺癌在中國是發病率最高的惡性腫瘤，且發病率仍在逐年升高，其中非小細胞肺癌占全部肺癌類型70%以上，由于缺乏高效的早期篩查手段，因此發現時多為晚期[1-2]。近年來，針對中晚期非小細胞肺癌的治療方式主要為化療、放療及靶向治療。而以新生血管為靶點對腫瘤進行治療已成為近幾年新的研究熱點[3-4]。而作為我國自主研發的新一代口服抗血管生成藥物阿帕替尼，屬于血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子(VEGF)結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成[3-6]。研究證實該藥在晚期胃癌的治療中療效突出[7-8]。近年來，應用于化療失敗的晚期非小細胞肺癌的臨床病例日益增多，不少患者從中獲益，但相關報道較少[9]。現收集我院收治的30例二線化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，給予口服甲磺酸阿帕替尼治療，總結分析其近期臨床療效及不良反應，評估臨床療效及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2015年2月至2017年2月河南宏力醫院收治的晚期非小細胞肺癌患者30例，經系統化療后行影像學檢查后評估病情較前進展，年齡36～86歲，中位年齡61歲。類型包括鱗癌11例，腺癌19例，ⅢB期9例，Ⅳ期21例。其中因嚴重不良反應停藥2例。患者基本情況可見表1。進行甲磺酸阿帕替尼治療前，納入標準：病理學檢查回示為非小細胞肺癌；臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期；三線或三線以上患者；實驗室檢查示血常規白細胞(WBC)≥4×109/L、血紅蛋白(HB)≥90 g/L、血小板(PLT)≥80×109/L;腎功能血肌酐(cREA)<57 mmol/L；心電圖除外急性心肌梗死或其他急性心源性疾病，行影像學檢查(CT或PET-CT)可進行實體瘤測定評估。美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分為1～2分。所有患者均簽署知情同意書并經過倫理委員會批準。

表1 30例晚期非小細胞肺癌患者基本情況及臨床特征[例(%)]

1.2 治療方法 給予甲磺酸阿帕替尼治療，初始劑量為500 mg/次，每日1次，口服2周后若無嚴重不良反應(Ⅲ/Ⅳ度)，可增量至750 mg/次，每日1次，并維持治療，持續應用至疾病進展或患者不能耐受，治療期間不應用其他抗腫瘤治療方法。初始的2周每日監測血壓，每周2次復查血常規及尿常規，每周復查肝腎功能及心電圖，主要監測藥物不良反情況。之后2周常規每日監測血壓，根據患者血常規及尿常規結果調整復查為每周1次或不變，肝腎功能及心電圖可于治療4周后復查。治療4周后行胸部CT檢查及腫瘤標記物化驗。近期療效觀察終點為治療后4周，若有效可繼續治療至疾病進展或出現不可耐受的不良反應，但暫不納入本次評價體系。1.3 療效判定指標 采用RECIST1.1標準評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，其中以CR+PR評價客觀有效率，以CR+PR+SD評價疾病的控制率。輔助評價指標為血清腫瘤標記物，主要為CEA、CA199、CA125、SCC。不良反應根據美國國立癌癥研究院通用毒性標準(NCI-TCT)3.0標準進行評價。

2 結 果

2.1 臨床療效 患者口服阿帕替尼治療后4周，存活率為100%，有28例可進行療效和安全性評價，2例因嚴重不良反應停藥。 42.9%(12/28)患者在治療期間經歷了劑量降低。CR 0例，PR 9例，瘤體平均縮小率(46.01±9.67)%，SD 16例，PD 3例，客觀有效率(ORR)32.1%(9/28)，疾病控制率(DCR)89.3%(25/28)。其中亞組分為肺鱗癌及非肺鱗癌(主要為肺腺癌組)，組間比較差異無統計學意義。見表2。

表2 晚期非小細胞肺癌患者預后情況[例(%)]

注：u=0.856，P>0.05

2.2 不同部位預后情況 不同轉移瘤預后有效率比較，差異無統計學意義。

2.3 血清腫瘤標志物變化情況 治療前后腫瘤標志物顯著降低，見表3。

表3 晚期非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物變化

2.4 不良反應 30例患者中有11例在治療過程中出現Ⅱ～Ⅲ級不良反應，經歷了劑量降低，遂維持劑量未按750 mg/d治療。2例因出現Ⅳ級不良反應后停藥，主要不良反應為高血壓、口腔黏膜炎、乏力納差，發生率分別為33.3%、30.0%和23.3%。見表4。

表4 患者主要不良反應

3 討 論

我國肺癌是男性致死性惡性腫瘤疾病的首位因素，在女性則位列第二位，其已經成為威脅我國人民健康的嚴重公共健康問題。如何更高效地治療肺癌、醫學界延長肺癌患者的生存期及生活質量一直是我國醫學界的一大挑戰。目前的報道顯示[10-11]，含鉑兩藥聯合化療方案為臨床晚期肺癌治療的一線方案，但因患者耐藥等原因該方案可能在用藥一段時間后有效率逐漸下降。雖然臨床有諸多二線方案可在一線方案失敗后供醫生及患者選擇，但總體的療效不樂觀，為防止肺癌的快速進展，需要啟動三線方案以盡可能延長患者生存期[12]。近年來，隨著對肺癌相關基因及信號傳導通路的不斷深入研究，越來越多的靶向藥物應用于臨床，目前應用最多的為以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑，其獲益基因為突變型，但對于野生型患者并不推薦使用[13]。因此，對于ⅢB、Ⅳ期非小細胞肺癌化療后失敗尤其是EGFR基因檢測陰性的患者，更需尋求其他有效的靶向治療藥物。

阿帕替尼是我國擁有自主知識產權的口服抗血管生成靶向藥物，其阻斷VEGFR-2，從而降低絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，抑制血管內皮細胞的增殖[14]，一項Ⅲ期臨床研究證實阿帕替尼在晚期胃癌的治療中療效突出，顯著延長了二線治療失敗的晚期胃癌的總生存期[15]。近年來在化療失敗的晚期非小細胞肺癌應用阿帕替尼的臨床實踐日益增多，不少患者從中獲益，但相關報道較少[16-17]。綜合本項研究結果，阿帕替尼在晚期非小細胞肺癌治療中近期療效顯著，客觀有效率可達32.1%，疾病控制率89.3%。該藥物針對晚期肺鱗癌和肺腺癌的預后療效差異無統計學意義，針對不同轉移瘤的近期療效差異無統計學意義，但由于納入患者數量及觀察時間有限，因此該結果還有待長期觀察后進一步論證。

由于本項研究納入病例均為三線或三線以上治療患者，高齡，一般狀況欠佳，針對阿帕替尼治療的不良反應，主要為劑量限制性毒性，本研究中有11例患者在治療期間經歷了劑量降低，遂維持劑量未按750 mg治療。但總體講，該藥物毒性是可控且可耐受的。本研究中阿帕替尼的不良反應主要為高血壓、口腔黏膜炎、納差乏力、血液學毒性(血小板降低)、手足綜合征，蛋白尿等，大部分為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，經藥物對癥治療后可控制，與既往研究結果不甚相同[18-19]。2例因出現Ⅲ～Ⅳ級不良反應后停藥，表現為重度口腔黏膜炎、消化道大出血。今后臨床工作中，應用該藥物時可同時預防性輔助用藥以減少重度不良反應的發生。

本研究結果表明，阿帕替尼能夠作為晚期非小細胞肺癌可選擇的靶向藥物，目前該項研究仍處于臨床探索階段，對于肺癌治療的起始劑量、維持劑量等問題國內外研究雖有提倡應用850 mg/d維持[20]，但本項研究顯示該劑量作用下多數患者不能耐受且不良反應明顯，遂不適用，同時其長期療效及不良反應尚需在后期研究中進一步論證。另外，有研究顯示[21]，血管內皮抑素聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌療效顯著，因此阿帕替尼是否可與標準化療聯合應用于非小細胞肺癌，以達到更好地治療效果與預后，尚需進一步研究。

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Efficacy of apatinib in second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer

Yang Minghua

DepartmentofMedicalOncology，HenanHongliHospital，Changyuan453400，China

R734.2

A

1004-583X(2017)10-0877-04

2017-07-09 編輯:武峪峰

楊明花，Email:ymhwin2012@163.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.013