抑郁癥和雙相障礙認知損害比較和治療策略

王永良，王學義

(河北醫科大學第一醫院 精神科，河北 石家莊 050000)

·專題·

抑郁癥和雙相障礙認知損害比較和治療策略

王永良，王學義

(河北醫科大學第一醫院 精神科，河北 石家莊 050000)

認知損害是心境障礙的典型特點。心境障礙包括抑郁癥(MDD)和雙相障礙(BD)。認知損害影響患者的日常生活和社會能力，因此，為了提高生活質量，患者需要優化認知功能。而一般人群隨著雙相障礙進程，認知損害會逐漸進展，相比抑郁癥來說認知損害更加嚴重。本文對抑郁癥和雙相障礙患者認知功能是否存在差異進行綜述。從4方面進行闡述：①MDD和BD患者認知功能的比較；②認知障礙影像學鑒別；③認知障礙的影響因素；④改善認知功能的治療策略。

雙相障礙；認知損害；治療策略

Correspondingauthor:WangXueyi，Email:ydyywxy@163.com

ABSTRACT:Cognitive impairment is a typical feature of mood disorders.Mood disorders include major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BD).Cognitive impairment affects a patient's daily and social abilities.Therefore,in order to improve the quality of life,patients need to optimize their cognitive functions.In general,cognitive impairment develops as BD progresses,and cognitive impairment is more severe than depression.In this review，we discuss the differences of cognitive function in patients with MDD and BD.Four aspects were elaborated:① comparison of cognitive function of MDD and BD patients；② imaging identification of cognitive impairment；③ factors affecting cognitive impairment；④ therapeutic strategies for improving cognitive function.

KEY WORDS:bipolar disorder;cognitive impairment;treatment strategy

王學義，河北醫科大學第一醫院精神衛生科主任，主任醫師、二級教授，博士生導師，享受國務院特殊津貼，獲“美麗河北·最美醫生”榮譽稱號。中國心理衛生協會理事，中國心理衛生協會森田療法專業委員會副主任委員，河北省心理衛生學會理事長，河北省醫學會精神病學分會候任主任委員，河北省中西醫結合學會精神心理分會主任委員。獲河北省科技進步二等獎1項，三等獎3項近5年主持國家自然科學基金1項、河北省科技支撐計劃重大課題1項、河北省財政廳重大課題1項、河北省自然科學基金1項、國家科技支撐計劃子課題負責人3項。在國內外發表文章295篇，主編合編著作43部。

近年來，認知功能是雙相障礙(BD)的一個研究熱點。BD存在的認知功能損害可能獨立于癥狀之外[1]，單相抑郁癥(MDD)也有明顯的認知功能障礙，以執行功能、注意功能和記憶功能的損害最為顯著[2]。目前對MDD和BD之間的比較研究較多，本文對MDD和BD患者認知功能是否存在差異進行綜述，從4方面進行闡述：①MDD和BD患者認知功能的比較；②認知障礙影像學鑒別；③認知障礙的影響因素；④改善認知功能的治療策略。

1 MDD和BD患者的認知功能比較

有研究表明BD和MDD患者相比，BD患者認知損害程度較重。一項205例受試者的研究發現，BD相比MDD患者來說有廣泛性損害，BD患者在持續注意力和抑制控制方面損害明顯[3]。研究顯示BD緩解期患者在注意力損害方面明確執行功能障礙，而MDD患者表現不明顯[4]。Maalouf等[5]發現持續性注意損害持續存在于BD的各種時相(抑郁相、躁狂相、緩解狀態)之中，而MDD患者未出現這種特性。這種現象也不單純存在于BD患者身上，王中剛等[6]在BD的一級親屬上發現同樣的現象，并認為BDⅡ型的注意力損傷更明顯。

而在同類研究中進行比較，目前的數據是相互矛盾的。一項早期研究發現MDD患者認知損害更重[7]。Delgado等[8]研究發現BD I型患者的言語廣度顯著高于抑郁患者和健康對照組(P=0.002)，聲調測試差異無統計學意義；MDD患者Mini精神狀態測驗、邏輯記憶測驗、視覺識別廣度和數字廣度上得分較低，而BD患者在視覺識別測驗和數字廣度上得分較低，表明與BD I型患者相比，MDD患者記憶損害更重。Taylor Tavares等[9]研究未服藥的MDD和BD Ⅱ患者，進行一系列的神經心理學測試，發現MDD患者空間工作記憶和注意力轉移方面損害明顯，而BD Ⅱ型患者與對照組相比差異無統計學意義。表明BD Ⅱ型患者抑郁期保留相對完整的認知功能，而MDD患者表現出更廣泛的執行功能障礙。

最近一項研究對英國生物樣本庫的140 000例受試者進行調查，收集了MDD及BD數據。兩組受試者認知功能在基線的時候是有區別的，當使用精神藥物治療和當前癥狀被控制住的情況下，推理時間、反應時間和記憶力測試差異無統計學意義[10]。一些研究也發現BD Ⅱ[11]或者MDD[12]患者在神經認知功能損害和生活質量方面，與BD I患者相似。因此證據表明BD與MDD患者認知功能比較，結果是相互矛盾的，而直接比較兩種疾病的研究幾乎沒有提供明確的定性證據或者兩種疾病認知功能上存在差異。與此觀點相一致的是，兩疾病間認知障礙患者主觀體驗似乎沒有什么區別[13]。MDD和BD患者認知損害的比較尚待進一步深入研究。

2 影像學鑒別

2.1 BD BD患者認知功能改變可能與胼胝體體積縮小和腦白質強度增加相關，持續性注意功能障礙可能與丘腦后結節和杏仁核功能障礙相關。胼胝體代表著兩半球新皮質間的神經纖維聯系，涉及注意、記憶、語言和情感狀態[14]。BD的胼胝體體積縮小，反映其神經信號連貫性下降，且隨年齡增長而加重。而神經信號連貫性下降可解釋雙相抑郁的精神運動性阻滯和認知困難。腦白質強度增加可能與軸突障礙、脫髓鞘或凋亡有關[14]。當邊緣前部白質區環路功能不足時，引起BD發作，表現為情緒不穩、植物神經異常、睡眠障礙、認知、沖動和精神病癥狀[15]。

目前認為，控制注意功能的神經網絡主要集中在腦干網狀激活系統、中腦上丘、丘腦后結節、前扣帶回、后頂葉和額葉皮層。丘腦后結節在注意選擇中起重要作用，而額葉皮層在充實服務于目標或計劃資源中起重要作用[16]。Delvecchio等[17]對BD影像學進行meta分析發現BD患者在接受注意任務時丘腦后結節區域功能亢進，而前額葉區域功能下降。Sepede等[18]對持續注意的功能性 MRI meta分析結果發現，BD在持續注意的過程中杏仁核功能障礙；BD患者在青年期時表現為杏仁核的體積增大，而病程遷延后反轉為杏仁核體積縮小[19]。以上的一些影像學方面的改變可能解釋BD患者在持續注意方面的異常。

2.2 MDD MDD認知功能改變可能與海馬體積縮小和前額葉皮質等相關。海馬體積縮小引起自我認同性(自信心和判斷力) 下降，可導致青少年抑郁癥。成年抑郁患者的童年創傷( 例如軀體或性虐待) 可能是引起海馬體積減少的原因[14]。目前認為執行功能主要與額葉的各個區域相關[16]。有研究發現，MDD患者在執行概率逆轉學習任務時，與BD相比，顯示外側眶額葉、內側前額葉的血流量變小，同時也表明抑郁癥患者在執行任務時負反饋機制的障礙[20]。Benson 等[21]利用 FDG-PET 研究顯示在執行任務時，BD患者兩側大腦協調性過強，而單相障礙兩側大腦協調性減弱。這種影像的差異可能是MDD與BD在認知功能方面差異生物學基礎，仍有待進一步闡明。

3 認知功能的影響因素

3.1 發病年齡 一項meta分析綜合了兒科的BD認知障礙患者[22]，總共納入124項研究，有證據表明心境障礙患者成年后有許多相似的認知領域受損，提示認知障礙并不局限于成人發病。Truong等[23]研究指出MDD患者早年發病的皮層厚度隨著發病年齡的增長而變薄。但是皮質厚度的改變是否能預測MDD認知功能尚不明確。林鄞等[24]研究結果顯示，威斯康星卡片分類測驗(WSCT)指標與發病年齡相關，而沈輝等[25]研究結果未顯示BD患者各項認知功能指標與發病年齡相關，與以上研究者的觀點有所不同，這可能與研究樣本數及測評的工具不同有關。因此有關發病年齡對BD認知功能的影響，還需進一步的研究。

3.2 癥狀的嚴重程度 一個包含14項研究的綜述報道，心境障礙患者言語記憶、執行功能和反應速度的表現，與癥狀分數增加呈負相關[26]。有關MDD認知功能綜述發現語言學習記憶障礙是最明顯的臨床狀態：情緒改善與言語學習記憶改善相關[27]。Volkert等[28]評估了BD患者臨床狀態，發現BD進入緩解期后工作和言語記憶的困難仍然存在。

3.3 共病精神病癥狀 相比不伴有精神病性癥狀的患者來說，患者共病精神病癥狀與視覺空間記憶、注意力/工作記憶、精神運動速度/靈敏性、執行功能相關[29-30]。McCarthy等[31]研究發現伴有精神病性癥狀的心境障礙患者，與不伴有精神病性癥狀的心境障礙患者相比，認知水平更低，工作記憶缺陷更明顯。國內曹莉萍等[32]的研究顯示，伴有精神病癥狀的穩定期BD患者認知損害較不伴有精神病性癥狀的患者嚴重，但這種損害的差異無統計學意義，可能與樣本量不夠大，采用的測評工具不夠靈敏等有關。

3.4 疾病發作次數 Gorwood等[33]調查了大樣本的MDD患者急性期和緩解期的言語記憶，發現過去發作次數越多，言語記憶損害越重。同樣研究結果表明，BD患者執行功能的損害與抑郁發作次數及躁狂發作次數呈正相關，顯示患者疾病發作次數越多，BD患者記憶力、注意力、執行功能損害越嚴重[34]，提示BD和MDD患者認知功能損害的加重與疾病發作次數有關。

4 改善認知障礙的治療策略

4.1 藥物干預 雖然大多數情緒障礙的治療都有相對良好的認知模式，但是很少證明對認知改善相關。例如，眾所周知鋰鹽對認知模式有消極影響。一項meta分析發現藥物治療只影響著BD患者認知處理速度[35]。很少有研究系統化調查多重用藥對心境障礙患者認知的影響。最近的綜述發現藥物可能有益于認知癥狀改善[36]，而大多數是在癥狀相對早期階段的評估。

4.1.1 抗抑郁藥物 一個小型的meta分析[37](3個研究，n=122)發現了抗抑郁藥物治療不伴有精神癥狀的MDD患者執行功能得到改善的證據(用stroop色詞測試)。最近研究發現新型抗抑郁藥，沃替西汀對MDD認知治療的益處[38]，沃替西汀對復合認知測試(包括數字符號替換測試和Rey聽覺言語學習測驗)有直接效果。而抗抑郁藥對認知功能的影響尚待進一步深入研究。

4.1.2 心境穩定劑 一篇包括12項研究和539例受試者的meta分析發現鋰鹽與瞬時言語學習、記憶和創造力方面地缺陷相關性不明顯。這篇meta分析沒有發現對延遲言語記憶、視覺記憶、注意力、執行功能、處理速度或者精神運動行為方面的影響[39]。雖然丙戊酸、卡馬西平和托吡酯會影響認知功能，但拉莫三嗪似乎對認知功能影響程度輕。此外相比鋰鹽和抗癲癇藥，非典型抗精神病藥可能對認知有負面影響[40]。

4.1.3 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑用于治療阿爾茨海默癥患者，但在精神疾病已有初步研究。一項MDD患者隨機的、雙盲、安慰劑對照加蘭他敏初步研究顯示，加蘭他敏治療患者(n=9)相比安慰劑治療，在抑郁癥和認知測試方面有數值上的提高，但是兩組差異無統計學意義[41]。另一篇雙盲、安慰劑對照加蘭他敏治療，同時進行電休克治療的研究報道顯示，加蘭他敏只對延遲記憶的認知有改善作用[42]。

4.1.4 胰高血糖素樣肽類似物 利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，用于治療糖尿病。Mansur等[43]進行了一項開放性試驗，利拉魯肽服用4周后，心境障礙患者認知功能的客觀測試指標(如連線測試B、數字符號替換測試、Rey聽力詞匯學習測驗和Stroop測驗)顯著改善，表明利拉魯肽既能降低血糖，也能改善心境障礙患者的認知功能。Mclntyre等[44]發現如腸促胰素(GLP-1)具有神經保護作用和抗凋亡作用，減少β淀粉樣蛋白斑塊的積累，調節長時程增強和突觸可塑性，促進神經祖細胞的分化。在動物模型中GLP-1受體激動劑能改善學習和記憶相關的認知功能，也能減少抑郁行為，改善代謝狀況，包括減輕體重和降低低血糖風險。

4.2 非藥物治療

4.2.1 認知功能康復 認知功能康復通常涉及思維過程和工作任務的訓練[45]。一項研究發現38例心境障礙患者認知訓練10周之后，大腦活動增加，這些大腦活動增加與言語工作記憶和延遲記憶的提高相關，訓練之后前額葉、顳葉和頂葉區域的工作記憶任務改善明顯，海馬區域活動增加，延遲記憶提高[46]。各種疾病患者認知康復的meta分析也發現認知康復在心境障礙患者中起著重要的作用[47]，表明認知訓練后心理社會功能和職業功能得到改善。

4.2.2 運動 越來越多的證據表明運動對認知功能有積極影響。Greer等[48]發現高強度運動與空間記憶改善相關，而在這項研究中發現不管運動強度如何，其他認知領域包括注意力，視覺記憶和空間計劃也得到了改善。另一項BD亞癥狀患者研究，也發現高強度的循環訓練法能改善患者記憶和反應速度[49]。

4.2.3 其他 多項研究報道紅細胞膜多不飽和脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸(DHA)對認知功能具有保護作用，拮抗認知功能下降[50]。很少有研究專門調查成年人紅細胞脂質成分和認知之間的關系，Ω-3多不飽和脂肪酸如DHA的不足，對認知有負面影響，Ω-3多不飽和脂肪酸的補充可能有益于認知功能。多不飽和脂肪酸的補充可能會改善BD患者情緒癥狀[51]。是否認知功能也會提高目前尚不明確。

4.2.4 經顱磁刺激治療 Nadeau等[52]調查是否重復經顱磁刺激(rTMS)治療對抑郁癥患者各種認知領域有作用，發現治療后認知方面有輕微的改變。然而，也有證據表明rTMS刺激右半球改善認知功能，而刺激左半球對認知有負面影響。這種影響是不依賴于抗抑郁藥物治療的作用。

綜上所述，BD與MDD患者認知功能比較，結果是相互矛盾的，兩組疾病認知損害的比較需要進一步優化評估策略，有待進一步深入研究；與認知障礙相關的各種影響因素，導致言語記憶、工作記憶、注意力以及執行功能等多方面的損害，最終可能發生輕度認知損害或癡呆。因此早期關注與識別認知損害至關重要，并提倡早期采用藥物治療和非藥物治療聯合管理治療策略。

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Cognitive impairment and treatment strategies in patients with major depression and bipolar disorder

Wang Yongliang，Wang Xueyi

DepartmentofPsychiatry，theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

R749.4

A

1004-583X(2017)10-0829-05

2017-09-25 編輯:張衛國

王學義，Email:ydyywxy@163.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.001