重組人血管內皮抑制素結合CT引導下經皮穿刺微波消融術治療晚期NSCLC合并COPD的臨床觀察

伍成德，盧偉，戰躍福（1.海口市人民醫院心胸外一科，海口570000；.海口市人民醫院放射科，海口570000）

重組人血管內皮抑制素結合CT引導下經皮穿刺微波消融術治療晚期NSCLC合并COPD的臨床觀察

伍成德1＊，盧偉1#，戰躍福2（1.海口市人民醫院心胸外一科，海口570000；2.海口市人民醫院放射科，海口570000）

目的：觀察重組人血管內皮抑制素結合CT引導下經皮穿刺微波消融術治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的臨床療效及安全性。方法：選擇2014年2月－2016年2月我院收治的80例晚期NSCLC合并COPD患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40例。對照組患者給予CT引導下經皮穿刺微波消融術治療；觀察組患者在對照組基礎上加用重組人血管內皮抑制素注射液7.5 mg/m2靜脈滴注，4 h滴完，d1～14，連續治療14 d后休息7 d再進行下一周期治療。每個治療周期為21 d，共治療4個周期。比較兩組患者的生存時間、臨床療效、治療前后的卡氏（KPS）評分和肺功能指標，以及不良反應發生情況。結果：觀察組患者的中位生存時間（19.8個月）明顯長于對照組（15.2個月），總有效率（72.5%）明顯高于對照組（55.0%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的KPS評分、1 s用力呼氣容量（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FVC）和肺一氧化碳彌散量（DLCO）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的KPS評分和上述肺功能指標水平均較治療前明顯升高，且觀察組均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未見Ⅳ 級不良反應發生，各級別不良反應發生例數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：重組人血管內皮抑制素結合CT引導下經皮穿刺微波消融術治療晚期NSCLC合并COPD的臨床療效較好、不良反應較輕，能明顯改善患者的肺功能和生存質量。

重組人血管內皮抑制素；CT引導下經皮穿刺微波消融術；非小細胞肺癌；慢性阻塞性肺疾病；肺功能；生存質量

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的常見合并癥之一，約占所有肺癌病例的40%～70%。該疾病可降低患者的肺順應性，造成患者出現呼吸困難等相關癥狀，嚴重威脅其生命安全[1-3]。由于NSCLC與COPD的臨床癥狀類似，COPD患者常忽略對NSCLC的篩查，故在診斷為NSCLC時多已處于晚期；另由于COPD患者心肺功能差，且多為老年人，因此臨床對NSCLC合并COPD的治療難度極大[4-5]。目前，對該合并癥多以手術治療為主，同時給予放化療、支氣管擴張藥及糖皮質激素等治療方案，盡管也有一定的效果，但仍存在部分患者癥狀緩解不明顯、耐受性差等諸多不足，還需進行優化治療[6-7]。為此，本研究采用重組人血管內皮抑制素聯合CT引導下經皮穿刺微波消融術治療晚期NSCLC合并COPD，取得了較佳的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）采用《中國常見惡性腫瘤診治規范》[8]與《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[9]中相關診斷標準，并根據相關病理學與影像學檢測結果，確診為晚期 NSCLC 合并 COPD；（2）卡氏（Karnofsky，KPS）評分≥60分，預計生存時間≥3個月；（3）年齡50～80歲；（4）初治、無手術治療指征且具有可觀察評價的可測量灶（CT圖像≥1 cm）；（5）患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）合并有嚴重心血管、糖尿病及肝腎疾病的患者；（2）合并有精神疾病的患者；（3）對本研究所用藥物過敏者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準后，選擇2014年2月－2016年2月我院收治的80例晚期NSCLC合并COPD患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40例。兩組患者的性別、年齡、病理類型、臨床分期和KPS評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

所有患者于微波消融前均采用常規CT掃描確定腫瘤的位置、大小與數目，并進行肝腎功能、血常規、心電圖及出凝血時間檢查。微波消融開始時，先以2%利多卡因進行局部麻醉，并以22G規格Chiba針為導引針，穿刺進需要進行消融的靶點部位；重復進行局部CT掃描證實導引針處于靶點部位后，于穿刺點處切開0.2～0.3 cm的切口，沿導引針將微波天線針緩慢穿刺進射頻靶點部位；重復進行CT掃描證實微波天線針尖處于靶點部位后，開始進行微波消融治療。根據腫瘤的大小與位置合理選擇治療時間和功率，治療時間范圍為4～10 min，功率范圍為40～100 W。治療結束后，對針道進行止血，采用CT掃描評價治療效果，并檢查患者是否有氣胸、皮下氣腫和肺出血等并發癥發生，一旦發生，還需進行對癥治療。腫瘤體積較大時，可對患者進行多次多位點或單次多位點消融處理。術前半小時給予患者異丙嗪與哌替啶進行鎮痛，術中出現咳嗽時需給予鎮咳藥物，術后則給予常規抗感染治療。

觀察組患者在微波消融術后加用重組人血管內皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20050088，批號：2014110923，規格：15 mg∶3 mL/支），在治療周期的第1～14天內每天給藥1次，每次7.5 mg/m2，加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中勻速靜脈滴注，滴注時間為4 h，連續治療14 d后休息7 d再進行下一周期治療。每個治療周期為21 d，共治療4個周期。

1.4 觀察指標及療效評定

（1）觀察兩組患者的生存時間和臨床療效。參照文獻[10]，療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），其中CR為患者所有病灶完全消失并持續4周以上；PR為患者病灶長徑總和縮小≥30%并持續4周以上；SD為患者病灶長徑總和增大＜20%或縮小＜30%；PD為患者出現新病灶，或病灶長徑總和增大≥20%。總有效率＝（CR例數+PR例數）/患者總例數×100%。（2）治療前后分別采用KPS評分對兩組患者的生存質量進行評價。KPS評分越高，說明患者生存質量越好。（3）治療前后分別檢測兩組患者的1 s用力呼氣容量（Forced expiratory volume in 1 s，FEV1）、FEV1/用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）和肺一氧化碳彌散量（Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）等肺功能指標。（4）按照世界衛生組織（World Health Organization，WHO）統一標準[11]對兩組患者治療期間的不良反應進行評價，其中Ⅰ級為輕度不良反應；Ⅱ級為中度不良反應；Ⅲ級為重度不良反應；Ⅳ級為嚴重不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計數資料和等級資料均以例數或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用Mann-WhitneyU檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者生存時間和臨床療效比較

所有患者均未出現針道種植轉移。觀察組患者的中位生存時間為19.8個月，明顯長于對照組的15.2個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者的總有效率為72.5%，明顯高于對照組的55.0%，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后KPS評分比較

治療前，兩組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的KPS評分均較治療前明顯增高，且觀察組評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后KPS評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of KPS score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表3 兩組患者治療前后KPS評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of KPS score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

K P S評分7 5．1±8．7 8 1．0±9．2＊7 5．2±8．5 8 4．3±9．7＊#組別對照組n4 0觀察組4 0時期治療前治療后治療前治療后

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標比較

治療前，兩組患者的FEV1、FEV1/FVC和DLCO比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述肺功能指標水平均較治療前明顯升高，且觀察組水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Tab 4 Comparison of lung function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Tab 4 Comparison of lung function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；1 mmHg＝0.133 kPaNote：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05；1 mmHg＝0.133 kPa

DLCO，mL/（min·mmHg）65．62±11．38 68．31±12．36＊65．37±11．28 71．25±13．09＊#組別對照組n40觀察組40時期治療前治療后治療前治療后FEV1，L 61．96±9．97 67．21±11．38＊62．35±10．12 72．13±13．23＊#FEV1/FVC，%51．98±8．82 58．19±10．01＊52．45±8．97 63．21±10．28＊#

2.4 兩組患者不良反應比較

兩組患者均出現Ⅰ～Ⅲ級不良反應，主要包括皮疹/發熱、腹瀉腹痛、惡心嘔吐/胸悶心悸、白細胞計數下降、肝/腎功能損傷及周圍神經病變等，經合理對癥治療后均得到控制；未見Ⅳ級不良反應發生。兩組患者各級別不良反應發生例數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者不良反應比較（例）Tab 5 Comparison ofADR between 2 groups（case）

3 討論

我國肺癌發病率已占男性惡性腫瘤首位，占女性惡性腫瘤的第2位；NSCLC約占全部肺癌的80%，患病人數多、病死率高，嚴重威脅患者的生命健康[12]。COPD是以肺功能不全、呼氣阻力增加和氣道阻塞等為主要特征的呼吸系統疾病的總稱[13]。有研究表明，NSCLC患者同時患有COPD時，可由于COPD所致缺氧而造成患者肺泡細胞及上皮細胞損傷，導致呼吸道氣流受限、肺功能降低，嚴重威脅患者的生存質量并加速其死亡[14]。目前，臨床對NSCLC合并COPD的研究多集中在診斷及發病機制等方面，但如何對該類型患者進行治療，各類指南大多沒有明確提及，僅在美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中簡要提出對該合并癥應主要通過外科手術方式進行抗腫瘤治療。但是，由于大量NSCLC患者在就診時就已處于晚期，且COPD患者肺功能較差，加之大多數患者年齡較大以及同時患有其他疾病等諸多因素，多數患者并不適合手術治療[15]。

CT引導下經皮穿刺微波消融術主要是將微波天線穿刺進入腫瘤病灶，在微波場的不斷作用下，腫瘤組織中水分子等極性分子隨著微波頻率發生旋轉，同時和鄰近組織產生相互作用并產生摩擦與熱，最終通過熱能導致腫瘤細胞死亡，并使腫瘤組織凝固性壞死[16]。該治療方法具有消融范圍大、升溫快、可多點同時消融及消融范圍呈類圓形等諸多優勢，并且創傷性小，適合不耐受外科手術治療的晚期NSCLC合并COPD的患者[17]。重組人血管內皮抑制素可特異性地與新生血管內皮相互作用，促進血管內皮細胞凋亡，并抑制該細胞的遷移，從而發揮較好的抗血管生成作用[18]。此外，該藥物還能夠通過調節蛋白水解酶活性及腫瘤細胞血管內皮生長因子的表達等作用產生抗血管生成活性，間接造成腫瘤的休眠與消退[19]。因此，本研究采用重組人血管內皮抑制素聯合CT引導下經皮穿刺微波消融術治療晚期NSCLC合并COPD，并與未加用重組人血管內皮抑制素的對照組進行比較，期望為該疾病的治療提供一定的理論依據。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后的總有效率與KPS評分均明顯高于對照組，提示重組人血管內皮抑制素可有效提高療效，改善患者生存質量。同時，觀察組患者的FEV1、FEV1/FVC和DLCO等肺功能指標水平均明顯高于對照組，提示重組人血管內皮抑制素可有效改善患者肺功能，其主要機制在于該藥物在對腫瘤產生抑制作用后，緩解了疾病對正常肺組織的損傷，并加速肺組織再生及修復能力。Bao Y等[20]的研究結果也證實，使用重組人血管內皮抑制素治療肺癌，不僅可有效抑制腫瘤生長、緩解患者癥狀，還可改善患者的肺功能。此外，治療期間兩組患者均未見嚴重的不良反應發生，且觀察組患者各項不良反應發生率與對照組基本一致，提示使用重組人血管內皮抑制素并不會提高不良反應發生率，治療安全性較高。

綜上所述，重組人血管內皮抑制素結合CT引導下經皮穿刺微波消融術治療晚期NSCLC合并COPD的臨床療效較好、不良反應較輕，能明顯改善患者的肺功能和生存質量。然而本研究仍存在樣本量不足、觀察時間過短及對具體藥物作用機制探討不清等諸多不足，后期尚需進行深入研究。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Recombinant Human Endostatin Combined with CT-guided Percutaneous Microwave Ablation in the Treatment of NSCLC Complicated with COPD

WU Chengde1，LU Wei1，ZHAN Yuefu2（1.Dept.One of Cardio-Thoracic Surgery，Haikou Municipal People's Hospital，Haikou 570000， China；2.Dept.of Radiology，Haikou Municipal People's Hospital， Haikou 570000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of recombinant human endostatin（rh-endostatin）combined with CT-guided percutaneous microwave ablation in the treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC）complicated with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.METHODS：A total of 80 cases of NSCLC complicated with COPD were selected from our hospital during Feb.2014-Feb.2016，and then divided into control group and observation group according to random number table，with 40 cases in each group.Control group was treated by CT-guided percutaneous microwave ablation.Observation group was additionally given rh-endostatin injection 7.5 mg/m2，once a day，d1-14，added into 500 mL 0.9%sodium chloride injection，ivgtt lasting for 4 h，for consecutive 14 d，on the basis of control group；7 d later，next course was performed.A treatment course lasted for 21 d，and they

4 courses of treatment.Survival time，clinical efficacy as well as KPS score and lung function indexes before and after treatment，the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：Median survival time of observation group（19.8 months）was significantly longer than that of control group（15.2 months），and total response rate of observation group（72.5%）was significantly higher than that of control group（55.0%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in KPS score，FEV1，FEV1/FVC or DLCO between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，KPS score and above lung function indexes levels of 2 groups were increased significantly，and those of observation group were significantly higher than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.No grade Ⅳwas found in 2 groups.There was no statistical significance in the cases of ADR at different levels between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：rh-endostatin combined with CT-guided percutaneous microwave ablation in the treatment of NSCLC complicated with COPD show good clinical efficacy with less ADR，and can significantly improve lung function and quality of life.

Recombinant human endostatin；CT-guided percutaneous microwave ablation；Non-small cell lung cancer；Chronic obstructive pulmonary disease；Lung function；Quality of life

R734.2

A

1001-0408（2017）26-3667-04

2016-11-03

2017-03-23）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.19

＊主治醫師。研究方向：心胸外科。電話：0898-66151322。E-mail：93732532@qq.com

#通信作者：主治醫師。研究方向：心胸外科。電話：0898-66151322。E-mail：lu19771130@163.com