兩種中等強度他汀類藥物方案治療高脂血癥的成本-效果分析Δ

郭勝紅，汪延安，孫文武，萬書平，孫治華，楊廣龍，朱麗華（.天門市第一人民醫院藥劑科，湖北天門43700；2.武漢大學人民醫院心血管內科，武漢 430060）

·藥物經濟學·

兩種中等強度他汀類藥物方案治療高脂血癥的成本-效果分析Δ

郭勝紅1＊，汪延安1，孫文武1，萬書平1，孫治華1，楊廣龍1，朱麗華2#（1.天門市第一人民醫院藥劑科，湖北天門431700；2.武漢大學人民醫院心血管內科，武漢 430060）

目的：探討10 mg/d瑞舒伐他汀和20 mg/d阿托伐他汀治療高脂血癥（HLP）的有效性和經濟性。方法：回顧性收集2015年3月－2016年2月天門市第一人民醫院門診收治的180例確診為HLP的患者資料，根據治療方案不同分為A、B組，各90例。A組患者給予阿托伐他汀鈣片20 mg，qd；B組患者給予瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd。兩組患者療程均為8周。比較兩組患者治療前后的血脂指標水平和治療后的降脂療效、血脂達標率及不良反應發生情況，并運用成本-效果分析法進行經濟學評價。結果：治療前，兩組患者的血脂指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均明顯低于治療前，且B組水平明顯低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；B組患者的降脂總有效率（97.78%）顯著高于A組（86.67%），血脂達標率（66.67%）也顯著高于A組（51.11%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。A組和B組方案的成本分別為488.32、436.24元，成本-效果比分別為5.63、4.46，增量成本-效果比為－4.69，B組方案更具有成本-效果優勢。敏感度分析支持成本-效果分析結果。結論：從短期療效上分析，10 mg/d瑞舒伐他汀方案較20 mg/d阿托伐他汀方案的降脂效果更好，更具有成本-效果優勢，且二者安全性相當。

阿托伐他汀；瑞舒伐他汀；高脂血癥；成本-效果分析；藥物經濟學；中等強度他汀類藥物方案

人體血脂運轉或代謝發生障礙，導致總膽固醇（Total cholestrol，TC）和（或）三酰甘油（Triacylglycerol，TG）異常升高，即可產生高脂血癥（Hyperlipoidemia，HLP）。HLP可直接引起一些嚴重危害人體健康的疾病，如：動脈粥樣硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、冠心病、胰腺炎等。血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高是導致ASCVD發生、發展的關鍵因素。LDL-C是唯一獨立導致ASCVD的脂蛋白，與心腦血管事件的發病率呈線性關系[1]。大量循證醫學研究表明，他汀類藥物具有臨床多效性，能有效降低LDL-C，為防控ASCVD風險的首選藥物[2]。《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》指出，臨床調脂達標首選他汀類藥物，起始治療宜選用中等強度他汀類藥物[3]。但他汀類藥物價格昂貴，且用藥周期長，患者經濟負擔重，從而影響治療依從性。因此，選用療效顯著且安全、經濟的高性價比他汀類藥物治療HLP，在提高降脂療效的同時盡可能減少費用支出，對提高患者治療依從性和臨床療效具有重要的意義。本研究比較了兩種常用中等強度他汀類藥物方案（20 mg/d阿托伐他汀和10 mg/d瑞舒伐他汀）治療HLP的有效性和安全性，并采用成本-效果分析法比較了上述兩種藥物方案治療HLP的經濟性，旨在為臨床合理用藥和優化治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[3]診斷標準：2周內采集空腹靜脈血2次的檢測結果均為TC≥6.2 mmol/L（240 mg/dL），或TG≥2.3 mmol/L（200 mg/dL），或LDL-C≥4.1 mmol/L（160 mg/dL），或高密度脂蛋白膽固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）＜1.0 mmol/L（40 mg/dL）；（2）年齡18～80歲；（3）ASCVD危險分層屬低～高危者。

排除標準：（1）ASCVD危險分層屬極高危者；（2）已降脂治療＞2周且血壓控制不穩者；（3）嚴重肝、腎功能不全者；（4）近2周內使用過細胞色素P450（CYP）3A4抑制劑者；（5）對他汀類藥物過敏者；（6）藥源性繼發性HLP患者；（7）純合子型家族性高膽固醇血癥患者。

1.2 資料來源

回顧性收集2015年3月－2016年2月天門市第一人民醫院門診收治的180例確診為HLP的患者資料，根據治療方案不同分為A、B組，各90例。A組患者男性57例、女性33例，平均年齡為（54.25±10.22）歲；B組患者男性62例、女性28例，平均年齡為（58.22±10.24）歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，兩組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均予飲食控制、生活方式干預、對癥治療并發癥等。在此基礎上，A組患者給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051408，規格：20 mg）20 mg，qd；B組患者給予瑞舒伐他汀鈣片（Astrazeneca UK limited，注冊證號：國藥準字J20120006，規格：10 mg）10 mg，qd。兩組患者療程均為8周。

1.4 觀察指標及療效判定標準

（1）檢測兩組患者治療前后的血脂指標（TC、TG、LDL-C、HDL-C）水平。（2）觀察兩組患者的降脂療效。療效判定標準[4]——顯效：TG下降≥40%或TC下降≥20%或 HDL-C上升≥0.26 mmol/L或（TC－HDL-C）/HDL-C下降≥20%；有效：TG下降20%～＜40%或TC下降10%～＜20%或HDL-C上升0.10～＜0.26 mmol/L或（TC－HDL-C）/HDL-C下降10%～＜20%；無效：未達到有效標準者。總有效＝顯效+有效。（3）比較兩組患者的血脂達標率。兩組患者依據ASCVD危險分層，以達到《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中目標值[3]來判斷并計算達標率。血脂達標率＝達到目標值例數/患者總例數×100%。（4）觀察并記錄兩組患者不良反應發生情況。

1.5 成本（C）的確定

依據藥物經濟學原理，C包括直接成本、間接成本和隱性成本。其中，直接成本包括藥品成本、住院成本、檢查成本等；間接成本包括誤工費、交通費等；隱性成本包括精神損失費、時間成本等。因所納研究對象均為門診患者，并僅予口服給藥，無住院成本，且血脂檢測等檢查成本兩組一致，加之間接成本和隱性成本具有不確定性，因此，本研究中考慮的C僅限于藥品成本；又因兩組患者治療并發癥所用藥物相同，故本研究計算的藥品成本僅指他汀類藥物成本。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；等級資料和計數資料比較以例數或率表示，前者采用秩和檢驗，后者采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂指標水平比較

治療前，兩組患者的血脂指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的TC、LDL-C水平均明顯低于治療前，且B組水平明顯低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后HDLC和TG水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者降脂療效比較

B組患者的降脂總有效率為97.78%，顯著高于A組的86.67%，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者血脂達標率比較

A組患者有46例血脂達標，達標率為51.11%；B組患者有60例血脂達標，達標率為66.67%。B組患者血脂達標率顯著高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者治療前后血脂指標水平比較（±s，mmol/L）Tab 1 Comparison of blood lipid indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s，mmol/L）

表1 兩組患者治療前后血脂指標水平比較（±s，mmol/L）Tab 1 Comparison of blood lipid indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.groupA，#P＜0.05

組別A組90nB組HDL-C 0．90±0．26 1．02±0．31 0．89±0．31 1．04±0．24 90時期治療前治療后治療前治療后TG 2．17±0．21 1．91±0．42 2．23±0．20 1．81±0．31 TC 6．48±1．17 5．10±1．03＊6．42±1．11 4．21±0．8＊#LDL-C 4．13±0．34 3．22±0．53＊4．11±0．30 2．21±0．56＊#

表2 兩組患者降脂療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of efficacy of lipid-lowering between 2 groups[case（%%）]

2.4 不良反應

本研究以患者肝酶水平＞參考值3倍或肌酸激酶（Creatine kinase，CK）＞正常上限5倍判定是否具有臨床意義的不良反應。結果可得，所有患者未出現具有臨床意義的實驗室指標改變。A組患者出現丙氨酸轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）輕度升高3例（予護肝治療后恢復正常）、胃腸道反應5例，不良反應發生率為8.89%；B組患者出現胃腸道反應4例，不良反應發生率為4.44%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 成本-效果分析

2.5.1C的計算 藥品價格以2015－2016年湖北省藥品統一招標采購中標價格為準，貼現率為5%。阿托伐他汀鈣片的零售價格為8.72元/片；瑞舒伐他汀鈣片的零售價格為7.79元/片。C＝藥品單價×劑量×每日次數×治療天數。即：

A組成本（CA）＝8.72×1×1×56＝488.32元

B組成本（CB）＝7.79×1×1×56＝436.24元

2.5.2 成本-效果分析 成本-效果分析為以特定治療目的或臨床效果為指標，分析比較不同治療方案獲得單位健康產出所需成本的決策方法。成本-效果比（C/E）越小，該方案越具有經濟性。但C/E最小并非一定是最佳方案，還需考慮其他因素。正常情況下，成本增加，效果相應增加，但不呈正比。每獲取一個增加的效果單位所消耗的成本，即增量成本-效果比（ΔC/ΔE），其數值越低，該方案的實際意義越大。本研究以降脂總有效率為效果單位，兩種方案的成本-效果分析結果見表3。

表3 兩種方案的成本-效果分析結果Tab 3 Results of cost-effectiveness analysis for 2 kinds of plan

2.6 敏感度分析

在進行藥物經濟學分析時，存在較多無法控制的因素，會影響分析結果的有效性和準確性。應用敏感度分析能驗證相關因素影響分析結果的程度。本研究假設藥品成本下降15%，對兩種方案的成本-效果分析結果進行敏感度分析，結果可得，藥價波動不影響成本-效果分析結果，詳見表4。

表4 兩種方案的敏感度分析結果Tab 4 Results of sensitivity analysis for 2 kinds of plan

3 討論

隨著社會的發展，人口老齡化加劇，HLP患病率呈逐年遞增趨勢，因而積極防治HLP及其相關心腦血管疾病具有重要的現實意義。血脂異常（以LDL-C升高為主）是導致ASCVD的最危險因素[5-6]。研究表明，LDL-C即使下降1 mmol/L，心腦血管事件、全因死亡風險也會明顯下降[3]，因此LDL-C成為調脂治療的首要干預靶點。他汀類藥物結構與膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）還原酶類似，可特異地競爭性抑制肝細胞內內源性膽固醇的合成，顯著降低LDL-C水平，為防治ASCVD的首選藥物。

因遺傳學背景差異，我國患者的基線膽固醇水平明顯低于高加索白人，對高強度他汀類藥物大劑量治療的耐受性和安全性較差。他汀類藥物的降脂強度雖與劑量有關，但不呈直線相關性，劑量即使倍增，療效也僅增加6%，藥品不良反應卻明顯增多，即“6%法則”；而采用中等強度他汀類藥物（日治療劑量平均約降低LDL-C＞25%～50%）降脂治療更符合我國國情[3，5-7]，并能取得較好的療效。20 mg/d阿托伐他汀和10 mg/d瑞舒伐他汀為目前較常用的中等強度他汀類藥物治療方案。兩藥均屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，能抑制內源性膽固醇合成并上調肝細胞表面低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）受體數目，增強對LDL的攝取、分解、代謝，抑制極低密度脂蛋白（Very-low-density lipoprotein，VLDL）合成，提高血漿膽固醇消除率，降低TC、LDL-C水平；并能抑制載脂蛋白合成，降低血漿中脂蛋白和TG水平，輕度升高HDL-C水平；此外，還具有抗炎、抗氧化、穩定和逆轉斑塊、抗血小板凝集、提高屏氧酶1（Paraoxonase-1，PON-1）活性和表達、增強HDL-C抗氧化作用、保護血管內皮細胞、預防心腦血管事件等功效[8-12]。兩藥消除半衰期長，因其活性代謝產物的作用，對HMGCoA還原酶的抑制時間可達20～30 h，因此全天任何時候服藥的降脂效果相同，且藥動學不受飲食、年齡、性別的影響[13]。

二者中，瑞舒伐他汀比阿托伐他汀的降脂功效更強。因瑞舒伐他汀含極性碳酸基側鏈，能降低與脂質細胞的親和力，同時所含甲基氨苯磺胺基團具有強親水性，易被肝細胞攝取，且有更多位點與HMG-CoA還原酶結合，親和力強、抑酶作用強，而且消除半衰期長（20 h）[13]，因而降LDL-C的效果更顯著，患者血脂更易達標。本研究結果顯示，治療后B組患者的TC和LDL-C水平明顯低于A組，降脂總有效率和血脂達標率明顯高于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明10 mg/d瑞舒伐他汀方案的降脂效果較20 mg/d阿托伐他汀方案更強。

有研究顯示，阿托伐他汀通過CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑合用則暴露量增加；而瑞舒伐他汀不依賴CYP3A4代謝，可減少藥物相互作用風險，而且因呈親水性不易進入肝以外組織，故與親脂性他汀類藥物相比，其肝、腎、肌肉安全性更好[14-16]。但本研究結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩藥安全性相當。其原因可能是患者對中等強度他汀類藥物的耐受性較好且未合用CYP3A4抑制劑；同時，因本研究樣本量較小、觀察時間較短，故尚未發現嚴重不良事件（肌肉、肝、腎毒性）發生。

本研究運用成本-效果分析發現，A組和B組方案的C/E分別為5.63、4.46，ΔC/ΔE為－4.69，B組方案所需成本較低。敏感度分析支持成本-效果分析結果，即B組方案更具有成本-效果優勢。

綜上所述，具有心腦血管事件風險的HLP患者應堅持長期服用他汀類藥物進行降脂治療。從短期療效上分析，10 mg/d瑞舒伐他汀方案較20 mg/d阿托伐他汀方案的降脂效果更好，更具有成本-效果優勢，且二者安全性相當。由于本研究為回顧性研究，樣本量較小、觀察時間較短，導致研究結果外推受限，尚需更多大樣本、多中心的隨機對照臨床試驗和長期隨訪進一步驗證其藥物經濟學分析結果。

[1]國家心血管病中心.中國心血管病報告2013[M].北京：中國大百科全書出版社，2014：1-12.

[2]楊冬梅，袁白楊.他汀類藥物的臨床多效性研究進展[J].中國藥房，2013，24（4）：378-381.

[3]諸駿仁，高潤霖，趙水平，等.中國成人血脂異常防治指南：2016年修訂版[J].中國循環雜志，2016，31（10）：937-953.

[4]譚堯月，劉俊，李澤，等.短期應用阿托伐他汀聯合依折麥布對原發性腎病綜合征合并高脂血癥患者降脂療效及相關指標的影響[J].中國藥房，2017，28（6）：773-776.

[5]中華心血管病雜志編輯委員會.血脂異常防治建議[J].中華心血管病雜志，1997，25（3）：169-172.

[6]戴閨柱.與血脂指南有關的若干脂質新理念[J].中華心血管病雜志，2015，43（11）：930-933.

[7]李建軍.國際三項血脂治療指南異同的初步解讀[J].中國循環雜志，2015，30（1）：1-2.

[8]劉英，劉惠亮.阿托伐他汀多效性研究進展[J].中國全科醫學，2013，16（6）：601-604.

[9]胡小菁，遲麗屹，張文韜，等.動脈粥樣硬化炎癥機制及阿托伐他汀藥物多樣性的研究進展[J].心血管病學進展，2014，35（2）：261-265.

[10]班志紅.不同劑量阿托伐他汀鈣片治療高脂血癥的臨床療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（18）：51-52.

[11]劉陽春，李浪.瑞舒伐他汀在心血管疾病中的應用進展[J].中國循環雜志，2014，29（8）：658-660.

[12]張曼，佟浩，孫曉.瑞舒伐他汀對動脈損傷糖尿病大鼠動脈粥樣硬化及屏氧酶Ⅰ 的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2010，29（10）：762-765.

[13]溫金華，袁釗，熊玉卿.瑞舒伐他汀藥代動力學及與其他藥物的相互作用研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學，2011，16（11）：1309-1314.

[14]楊文，劉潔云，秦雷.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療冠心病的療效對比研究[J].中國全科醫學，2013，16（6）：621-623.

[15]國希云，李曉英，鄧嫻，等.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療老年高脂血癥患者臨床療效的比較[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16（6）：605-607.

[16]趙洪君.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對冠心病伴高脂血癥病人降脂效果的對比研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14（6）：622-624.

Cost-effectiveness Analysis of 2 Kinds of Moderate Intensity Statins Plan in the Treatment of Hyperlipidemia

GUO Shenghong1，WANG Yan'an1，SUN Wenwu1，WAN Shuping1，SUN Zhihua1，YANG Guanglong1，ZHU Lihua2
（1.Dept.of Pharmacy，Tianmen Municipal First People's Hospital，Hubei Tianmen 431700，China；2.Dept.of Cardiology，People's Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China）

OBJECTIVE：To investigate the effectiveness and economics of 10 mg/d rosuvastatin and 20 mg/d atorvastatin in the treatment of hyperlipidemia（HLP）.METHODS：The information of 180 HLP patients selected from Tianmen Municipal First People's Hospital during Mar.2015-Feb.2016 were divided into group A and B according to medication regimen，with 90 cases in each group.Group A was given Atorvastatin calcium tablet 20 mg，qd；group B was given Rosuvastatin calcium tablet 10 mg，qd.Treatment course of 2 groups lasted for 8 weeks.Blood lipid indexes before and after treatment，lipid-lowering efficacy，the rate of qualified blood lipid and the occurrence of ADR after treatment were compared between 2 groups.Cost-effectiveness analysis was adopted for economic evaluation.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in the levels of blood lipid indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，TC and LDL-C levels of 2 groups were significantly lower than before treatment，and those of group B were significantly lower than those of group A，with statistical significance（P＜0.05）.Total response rate of lipid-lowering in group B（97.78%）was significantly higher than group A（86.67%），and the rate of qualified blood lipid（66.67%）was also significantly higher than group A（51.11%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.The costs of group A and B were 488.32，436.24 yuan，and cost-effectiveness ratios were 5.63，4.46；incremental cost-effectiveness ratio was－4.69.The plan of group B had cost-effectiveness advantage.The results of cost-effectiveness analysis were supported by sensitivity analysis.CONCLUSIONS：In the view of short-term efficacy，10 mg/d rosuvastatin plan is better than 20 mg/d atorvastatin plan in lowering lipid and has cost-effectiveness advantage，and both have similar safety.

Atorvastatin；Rosuvastatin；Hyperlipoidemia；Cost-effectiveness analysis；Pharmacoeconomics；Moderate intensity statins plan

R956

A

1001-0408（2017）26-3610-04

2016-11-30

2017-05-25）

（編輯：胡曉霖）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.03

國家自然科學基金資助項目（No.81370365）

＊主管藥師。研究方向：醫院藥學。電話：0728-5237460。E-mail：2502645924@qq.com

#通信作者：副主任醫師，博士。研究方向：冠心病、心律失常、高脂血癥。電話：027-88041912。E-mail：13697385090@163.com