甲潑尼龍聯(lián)合克拉霉素治療閉塞性細支氣管炎的療效及其對患兒MMP-9、TIMP-1的影響

丁淑玉，李亞偉，楊新麗，閆海燕，楊惠衛(wèi)

(保定市第二中心醫(yī)院兒科，河北保定072750)

甲潑尼龍聯(lián)合克拉霉素治療閉塞性細支氣管炎的療效及其對患兒MMP-9、TIMP-1的影響

丁淑玉，李亞偉，楊新麗，閆海燕，楊惠衛(wèi)

(保定市第二中心醫(yī)院兒科，河北保定072750)

目的探討甲潑尼龍聯(lián)合克拉霉素治療對閉塞性細支氣管炎(BO)患兒基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)表達的影響。方法回顧性分析2011年5月至2016年5月在保定市第二中心醫(yī)院兒科治療的31例BO患兒的臨床資料，按照治療方案不同分為觀察組(甲潑尼龍+克拉霉素)17例和對照組(甲潑尼龍)14例，觀察兩組患兒臨床療效、治療后康復(fù)時間、治療前后血清MMP-9和TIMP-1水平變化以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組和對照組患兒的治療總有效率(100.00%vs78.60%)比較，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組和對照組患兒的咳嗽/喘息平均消失時間[(6.19±0.77)dvs(7.40±0.85)d]、氣促/吸氣性三凹癥平均消失時間[(7.10±0.69)dvs8.42±0.76)d]、平均退熱時間[(8.35±1.06)dvs(12.02±1.17)d]、平均住院時間[(15.28±3.26)dvs(18.97±3.50)d]比較，觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組和對照組患兒的血清MMP-9[(1 366.26±20.97)ng/mLvs(1 504.07±21.30)ng/mL]及MMP-9/TIMP-1[(5.12±0.94)vs(5.48±1.01)]比較，觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率(17.65%vs14.29%)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論甲潑尼龍聯(lián)合克拉霉素治療BO效果顯著，其可有效改善患兒臨床癥狀和血清MMP-9和TIMP-1水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，可作為優(yōu)選治療方案。

閉塞性細支氣管炎；甲潑尼龍；克拉霉素；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；金屬蛋白酶抑制劑-1

閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一種小氣道損傷后引起的慢性氣流受限綜合征，成人與兒童均可能發(fā)生[1]。目前，臨床上尚缺乏對BO的特異性診斷和治療手段，早期診斷和阻止病情進展是防止嚴重肺功能障礙及其他惡性并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵[2]。有研究指出，金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)與基質(zhì)金屬蛋白酶-9均參與成人肺移植后慢性排斥反應(yīng)發(fā)病過程[3]，因此對成人BO有一定預(yù)測作用，但臨床上對于兒童BO MMP-9與TIMP-1的變化情況研究較少[4]。本研究針對聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對BO的治療效果及患兒治療前后的MMP-9、TIMP-1表達情況進行深入研究，以期為BO的防治提供參考，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2011年5月至2016年5月在保定市第二中心醫(yī)院兒科接受治療的31例BO患兒的臨床資料，按照治療方案不同將其分為觀察組(甲潑尼龍+克拉霉素)17例和對照組(甲潑尼龍)14例，觀察組中男性10例，女性7例；年齡6個月～10歲，平均(22.02±4.14)個月；病程1～4個月，平均(1.64±0.38)個月。對照組中男性9例，女性5例；年齡6個月～10歲，平均(22.06±4.08)歲；病程1～4個月，平均(1.66±0.43)個月。兩組患兒的性別、年齡等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《諸福棠實用兒科學(xué)(第8版)》[5]中BO相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)常規(guī)胸部高分辨心肺CT檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)和支氣管鏡檢查確診；家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：其他引起喘息的阻塞性疾病(如支氣管哮喘、異物吸入、肺結(jié)核、原發(fā)性纖毛運動障礙、先天發(fā)育異常等)；合并先天性疾病或其他嚴重急慢性病者；合并血液或免疫系統(tǒng)疾病者；對本研究所用藥物過敏者。

1.3 方法兩組患者入院后均常規(guī)給予平喘、祛痰、吸氧等對癥基礎(chǔ)治療。

1.3.1 對照組該組患者給予甲潑尼龍治療：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030727，規(guī)格40 mg(以甲潑尼龍C22H30O5計)1.0～2.0 mg/(kg·d)加入至50 mL生理鹽水中靜脈滴注，每隔8 h一次，3 d后改為甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格4 mg×12片)口服，1 mg/kg，1次/d，連續(xù)治療4周后劑量逐漸減量，連續(xù)治療3～6個月。

1.3.2 觀察組該組患者在對照組患者治療的基礎(chǔ)上加用克拉霉素：克拉霉素片(濟南利民制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20083810，規(guī)格0.25 g×12片)10 mg/(kg·d)，口服，7 d為一個療程，前3 d服藥，后4 d休息，連續(xù)治療3～6個月。

1.4 觀察指標(biāo)比較兩組患兒臨床療效、治療后康復(fù)時間、治療前后血清MMP-9和TIMP-1水平變化情況以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。血清MMP-9、TIMP-1水平均采用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)檢測，試劑盒均購自美國Sigma公司，操作步驟按照試劑盒說明書進行。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：癥狀體征完全或基本消失，肺部CT顯示病灶全部吸收；有效：癥狀體征明顯改善，肺部CT顯示病灶明顯縮小；無效：未達到有效標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.033，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患兒的康復(fù)情況比較觀察組患兒的咳嗽/喘息平均消失時間、氣促/吸氣性三凹癥平均消失時間、平均退熱時間、平均住院時間均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的康復(fù)情況比較(d，x-±s)

2.3 兩組患兒的血清MMP-9、TIMP-1水平比較兩組患兒治療后的血清MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平均顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但TIMP-1均無明顯變化(P＞0.05)；觀察組患兒治療后的血清MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平改善情況均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒的血清MMP-9、TIMP-1水平比較(x-±s)

2.4 兩組患兒的治療期間不良反應(yīng)比較觀察組患兒治療期間不良反應(yīng)中嘔吐2例，惡心1例，合計3例(17.65%)；對照組嘔吐1例，惡心1例，合計2例(14.29%)。兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.5 典型病例1例BO患兒發(fā)病24 d后CT圖像顯示存在大范圍馬賽克灌注征(圖1)，治療后病灶范圍明顯縮小(圖2)。

圖1 治療前肺部CT顯示馬賽克灌注征

圖2 治療后肺部病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)

3 討論

兒童BO臨床并不常見，但多為慢性或亞急性起病，需及早進行治療干預(yù)，防范病情進展至肺纖維化而出現(xiàn)不良預(yù)后[7]。目前，國內(nèi)對于BO的特異性診療手段研究較少，多數(shù)患兒確診時肺部已出現(xiàn)不可逆纖維化表現(xiàn)，延誤了治療時機[8]。隨著臨床上對BO發(fā)病機制研究的不斷深入，有專家提出了MMP-9與TIMP-1在BO的發(fā)病和病情進展中有重要作用，可作為診斷和評估預(yù)后的重要參考指標(biāo)[9]。

人體基質(zhì)金屬蛋白酶對不同細胞外基質(zhì)的蛋白有不同程度降解作用。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶的一種明膠酶類型，在正常組織中表達量比較少，且受到嚴格控制[10]。人體金屬蛋白酶抑制劑的主要作用是維持細胞外基質(zhì)正常生理功能、細胞生長發(fā)育和分化以及組織重塑等生理或病理過程[11]。TIMP-1屬于金屬蛋白酶抑制劑的一種亞型，在正常組織中也表達較低。基質(zhì)金屬蛋白酶與金屬蛋白酶抑制劑的平衡是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素，其中基質(zhì)金屬蛋白酶異常升高會引起組織結(jié)構(gòu)被降解，而金屬蛋白酶抑制劑異常升高則會導(dǎo)致組織過度修復(fù)[12]。TIMP-1能夠?qū)MP-9的活性產(chǎn)生抑制作用，抑制MMP-9參與肺組織細胞外基質(zhì)的破壞、重塑以及細胞趨化過程，在肺纖維化形成、發(fā)展以及炎癥發(fā)展中均有重要作用[13]。隨著臨床研究中不斷對MMP-9、TIMP-1與肺纖維化的關(guān)系研究的逐漸深入，臨床醫(yī)師越來越意識到MMP-9與TIMP-1在成人肺移植后慢性排斥反應(yīng)及兒童感染性BO中所發(fā)揮的重要作用[14]。本研究中所有患兒入院時血清MMP-9、TIMP-1水平均超過正常范圍，也證實了MMP-9、TIMP-1參與兒童BO的發(fā)病，與上述研究相符。

臨床上常選擇糖皮質(zhì)激素配合支氣管擴張劑治療BO，可有效改善小呼吸道炎癥和氣道高反應(yīng)[15]，但臨床效果仍不能令人滿意。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(阿奇霉素、克拉霉素等)對呼吸道感染有良好的治療效果[16]。本研究中采用甲潑尼龍聯(lián)合克拉霉素的方案對BO患兒進行治療，結(jié)果顯示單獨應(yīng)用甲潑尼龍總有效率為78.57%，聯(lián)合應(yīng)用甲潑尼龍與克拉霉素總有效率可提升21.43%，臨床效果顯著。另外，觀察組患兒臨床癥狀改善時間均顯著低于對照組，提示聯(lián)合應(yīng)用甲潑尼龍與克拉霉素在改善患兒臨床癥狀，促進患兒短時間內(nèi)康復(fù)中有顯著臨床優(yōu)勢。本研究中，觀察組患兒治療后血清MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平改善情況均優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合應(yīng)用甲潑尼龍與克拉霉素在改善MMP-9與TIMP-1平衡，促進細胞外基質(zhì)重塑和改善氣道阻塞方面的顯著效果。但本研究中發(fā)現(xiàn)兩組患兒治療后血清TIMP-1水平并未如預(yù)期中顯著下降，分析原因可能為患兒入院時MMP-9的過度異常升高導(dǎo)致相應(yīng)補償性升高的TIMP-1被過量MMP-9所消耗，而治療后MMP-9下降，相應(yīng)補償性升高的TIMP-1也回落，因此在TIMP-1檢測結(jié)果中表現(xiàn)出TIMP-1并未發(fā)生明顯改變的異常情況。兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，提示兩藥聯(lián)用并未明顯增加不良反應(yīng)，安全性較高。

總之，甲潑尼龍聯(lián)合克拉霉素治療BO效果顯著，可有效改善患兒臨床癥狀和血清MMP-9和TIMP-1水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，可作為優(yōu)選治療方案。

[1]吳小英,羅征秀,符州,等.兒童閉塞性細支氣管炎28例臨床分析[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2013,15(10):845-849.

[2]李君召,喬紅梅,尤海龍,等.閉塞性細支氣管炎31例[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(4):265-267.

[3]李芳,王文林.MMP-9和TIMP-1及其在肺纖維化中的作用[J].中國病原生物學(xué)雜志,2011,6(12):935-938.

[4]Han RF,Li HY,Wang JW,et al.Study on clinical effect and immunologic mechanism of infants capillary bronchitis secondary bronchial asthma treated with bacterial lysates Broncho-Vaxom[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2016,20(10):2151-2155.

[5]胡亞美,江載芳.諸福棠實用兒科學(xué)(第8版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:15-16.

[6]Abtahi H,Peiman S,Foroumandi M,et al.Long term follow-up of sulfur mustard related bronchiolitis obliterans treatment[J].Acta Med Iran,2016,54(9):605-609.

[7]趙亮,盧宏柱.小兒閉塞性細支氣管炎研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué),2011,14(8):909-911.

[8]馬坤,姚慧,王凱,等.閉塞性細支氣管炎再認識[J].中國實用兒科雜志,2015,30(8):634-637.

[9]陳志敏.兒童閉塞性細支氣管炎診斷和治療進展[J].實用兒科臨床雜志,2011,26(16):1239-1241.

[10]Verleden SE,Vos R,Vandermeulen E,et al.Parametric response mapping of bronchiolitis obliterans syndrome progression after lung Transplantation[J].Am J Transplant,2016,16(11):3262-3269.

[11]張弘,夏永良,楊珺超,等.補肺湯對肺纖維化大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1蛋白表達影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2011,29(12):2673-2679.

[12]Belloli EA,Lama VN.Spirometry states the obvious:recognizing bronchiolitis obliterans syndrome early after hematopoietic cell transplantation[J].AnnAm Thorac Soc,2016,13(11):1883-1884.

[13]Denlinger CE.Matrix metalloproteinases and bronchiolitis obliterans:wrapping the enigma in a riddle[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2015,149(4):1203-1204.

[14]Chen P,McGuire JK,Hackman RC,et al.Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 moderates airway re-epithelialization by regulating matrilysin activity[J].Am J Pathol,2008,172(5):1256-1270.

[15]馮孝強,高春燕,胡曉紅,等.甲潑尼龍在兒童難治性支原體肺炎治療中的臨床分析[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志,2016,5(2):92-95.

[16]Jung IY,Jeon YD,Ahn MY,et al.A case of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in an HIV-infected Korean patient successfully treated with clarithromycin[J].BMC Infect Dis,2015,23(15):280.

Clinical efficacy of methylprednisolone combined with clarithromycin in the treatment of patients with bronchiolitis obliterans and its effect on MMP-9,TIMP-1.

DING Shu-yu,LI Ya-wei,YANG Xin-li,YAN Hai-yan,YANG Hui-wei.Department of Paediatrics,the Second Central Hospital of Baoding,Baoding 072750,Hebei,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of methylprednisolone combined with clarithromycin in the treatment of patients with bronchiolitis obliterans(BO)and its effect on matrix metalloproteinase-9(MMP-9),tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)of the patients.MethodsThirty-one patients with BO treated in the Second Central Hospital of Baoding from May 2011 to May 2016 were assigned into observation group(treated with methylprednisolone combined with clarithromycin,17 cases)and control group(treated with methylprednisolone,14 cases).The clinical efficacy,recovery time,MMP-9,TIMP-1 levels before and after treatment,and adverse reactions were observed.ResultsThe total effective rate in the observation group were significantly higher than that in the control group,(100.00%vs78.60%,P＜0.05).The time for disappearance of cough/gasp,time for disappearance of anhelation/three depression sign,defervescence time and length of hospital stay were(6.19±0.77)d,(7.10±0.69)d,(8.35±1.06)d,(15.28±3.26)d in the observation group,versus(7.40±0.85)d,(8.42±0.76)d,(12.02±1.17)d,(18.97±3.50)d in the control group(P＜0.05).The level of MMP-9 and MMP-9/TIMP-1 were(1 366.26±20.97)ng/mL and(5.12±0.94)in the observation group,significantly lower than(1 504.07±21.30)ng/mL and(5.48±1.01)in the control group(P＜0.05).There was no significant difference in the rate of adverse reactions between the two groups(17.65%vs14.29%,P＞0.05).ConclusionMethylprednisolone combined with clarithromycin has significant efficacy in the treatment of patients with bronchiolitis obliterans.It can improve the clinical symptoms and the levels of MMP-9 and TIMP-1,with very few adverse reactions,which can be used as the preferred treatment.

Bronchiolitisobliterans;Methylprednisolone;Clarithromycin;Matrixmetalloproteinase-9(MMP-9);Tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)

R725.6

A

1003—6350（2017）18—2948—04

2016-12-09)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.007

丁淑玉。E-mail：luxl707@163.com