慢性梗阻性腎病患者繼發終末期腎病的風險性及相關危重度研究

李俊，章福彬，韋兵，孫磊

(中國人民解放軍第105醫院急診科，安徽合肥230000)

·論著·

慢性梗阻性腎病患者繼發終末期腎病的風險性及相關危重度研究

李俊，章福彬，韋兵，孫磊

(中國人民解放軍第105醫院急診科，安徽合肥230000)

目的預測慢性梗阻性腎病(CON)繼發終末期腎臟病(ESRD)的風險性，并對其相關危重度進行評判。方法連續性納入解放軍第105醫院于2013年6月至2015年9月初次接診的CON患者為研究隊列，對其進行為期18個月的隨訪以確認預后。完善研究對象初始入院時的各項臨床資料及實驗室檢查結果，依據隨訪結果，進行遠期風險性預測和相關危重度評判分析。結果本次研究最終納入274例CON患者，最終255例患者完成隨訪，其中69例患者于隨訪期內進展至ESRD。Cox回歸分析顯示，CON患者不良預后的風險模型由完全性梗阻、尿腎損傷分子-1(uKIM-1)含量、尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(uNGAL)含量、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(uNAG)含量組成，均為CON患者于發病后18個月內繼發ESRD的獨立風險因素；uKIM-1≥137.01 pg/mL或uNGAL≥173.25 ng/mL的CON患者病情更重、進展至ESRD階段的時間更短，其中uKIM-1的臨界值指標具有更高的危重度評判效能(P＜0.05)。結論完全性梗阻、uKIM-1、uNGAL、uNAG是CON患者繼發不良預后的風險因素，且uKIM-1≥137.01 pg/mL為衡量CON病情危重度的臨界點。

梗阻性腎病；慢性腎臟病；終末期腎病；預后

慢性梗阻性腎病(chronic obstructive nephropathy，CON)是指泌尿道結構和(或)功能改變，由物理因素堵塞尿道，導致尿液排出受阻，損及腎臟實質、腎盂及腎功能的臨床疾病。CON為臨床常見的泌尿系統急危重癥，據美國腎臟病學會(American Society of Nephrology，ASK)統計，CON的發病率高居男性泌尿系疾病中的第4位、在女性泌尿系疾病中位居第6位[1]。多數梗阻性腎病的病理生理進程是可逆的，如能及時發現并解除梗阻，充分引流腎臟尿液，梗阻性腎病對機體的損傷可部分或全部恢復[2]。隨著梗阻時間越長，病情進展至慢性階段，腎功能恢復正常的機會逐漸降低[3]，給患者及其家庭帶來巨大心理負擔及經濟壓力，對國民健康產生嚴重影響。

因此，CON的治療原則為盡早明確診斷、及時解除尿路梗阻、積極挽救腎功能。但相關流行病調查資料顯示，當前我國的CON普遍具有高發病率、低知曉率、低警覺性的特點，一旦發現則臨床狀況極差[4]。由于生活水平提到帶來的基礎疾病發病率增加、醫療條件有限、預防意識差，不少CON患者至醫院就診時已處于雙腎重度積水、腎功能嚴重受損階段。患者往往已喪失手術根治時機，且極易并發不良預后，據報道[1]每年由CON直接誘發的終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)占其全因發病率的2%。因此加強對梗阻性腎病病理生理進程的研究，進一步探明CON不良預后的風險因素，具有重要的臨床價值。

當前臨床常用的腎功能評判指標諸如血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)對于評判腎功能的受損進程具有滯后性，如用于CON的診斷、嚴重度分級、評判預后則具有較大缺陷[5]，不能敏感、精確反映CON的病情變化。曾經評判CON不良預后只能依靠患者的年齡、ESRD相關基礎病史、GFR含量和患者的梗阻時間、部位、程度、性質進行綜合考量，可靠性不足且無法精確量化。近年來，一些用于反映CON病情嚴重度的生物學標記物逐漸通過實驗室檢查的篩選，可基于尿液檢測獲取結果，具有良好的臨床應用前景[6]。但相關指標對于評判CON預后轉歸，尤其與繼發ESRD的風險是否具有關聯則不得而知。因此，本研究擬盡可能全面搜集相關臨床指標，對CON患者是否繼發ESRD進行風險性預測、危重度評判，以期進一步完善CON的診療體系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例來源連續性納入解放軍第105醫院2013年6月至2015年9月初次接診的CON患者為研究隊列，并對其進行為期至少18個月的隨訪，所有患者均符合以下納入標準：①診斷明確無誤、診療資料完整；②完全性或部分性尿路梗阻≥8周；③發病后初次就診；④患者已不具備手術指征、其他臨床干預措施相同；⑤愿意接受后續隨訪。

1.1.2 診斷標準(1)依據ASK組織于2011年發布的梗阻性腎病診斷指南[07]：①梗阻性腎病被定義為因尿流障礙而導致腎臟實質性及器質性功能損害的臨床綜合征；②CON為被定義為未能及時診斷并解除尿路梗阻的梗阻性腎病，腎功能受損程度已不可逆轉，患者基本失去手術機會。(2)美國國家腎臟基金會(National Kidney Foundation，NKF)于2002年正式發布腎臟病預后質量倡議，暨慢性腎臟病(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative-chronic kidney disease，K/DOQI-CKD)診斷標準[8]：①腎臟結構或功能受損≥3個月，伴有或未伴有腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降，并表現為病理學檢查及實驗室檢查異常；②無論腎臟結構或功能受損是否受損，GFR＜60 mL/min·1.73 m2≥3個月。該診斷標準將CKD依照GFR受損程度以此分成5期，其中第5期為ESRD階段。該診斷標準得到改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)認可，并于2012年進行了修訂[9]，本研究采取該修訂版指南為預后隨訪的依據，即GFR＜15 mL/(min·1.73 m2)。

1.1.3 排除標準①其他非梗阻性因素造成的腎功能受損；②急性泌尿道梗阻、尚且具備手術指征；③合并急性尿路感染；④合并對病情產生干擾的泌尿系疾患：神經源性膀胱、多囊腎、腎結核、妊娠期腎積水、泌尿系腫瘤；⑤一般情況較差、合并嚴重基礎疾病以至于干擾臨床治療：心功能不全、肝功能不全、凝血功能障礙；⑥已于外院系統性接受過梗阻性腎病的相關治療；⑦已進展至ESRD階段；⑧患者拒絕配合完善必要檢查，導致臨床資料缺失；⑨排除體表面積過于懸殊對于測定GFR產生的干預因素，即體重指數＞32 kg/m2或體重指數＜17 kg/m2。

1.1.4 剔除標準如研究隊列的患者在隨訪進程中出現以下情況，應及時將其剔除出研究隊列，以避免易混因素干預結果：①各種因素引起其他臟器系統的病情急驟變化(含死亡)，以至于對隨訪結果產生干擾；②患者及其家屬因診療流程與院方存在糾紛；③隨訪期間接受腎臟移植手術。

1.2 診療措施①所有研究對象均完善泌尿系超聲、腹部X線平片、泌尿系CT等影像學檢查，相關實驗室檢查，必要時行排泄性膀胱尿道造影及放射性核位素檢查以充分評估病情；②所有研究對象均予以低磷精蛋白飲食、控制血壓，改善貧血、糾正水電解質及酸堿平衡紊亂、控制感染、對癥支持治療。

1.3 資料搜集①完善研究對象初始入院時的各項臨床資料：年齡、性別、梗阻性質、梗阻部位、梗阻程度、ESRD基礎病既往史(慢性腎小球腎炎/高血壓腎病/糖尿病腎病/系統性紅斑狼瘡)；②完善研究對象初始入院時的實驗室檢查結果：Scr、BUN、尿腎損傷分子-1(urine kidney injury molecule-1，uKIM-1)、尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(urine neutrophil gelatinase associated lipocalin，uNGAL)、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(urine N-acetyl-beta-D-glucosidase，uNAG)、尿白蛋白(urine albumin，uAlb)。并依照MDRD公式完成GFR的轉化計算：GFR=186.3×Scr-1.164×年齡-0.203，如患者為女性：則將計算結果×0.84。③隨訪：于2015年1月至2017年3月期間對研究對象進行為期18個月的隨訪，獲取預后結果以便于完成下階段數據分析。隨訪形式為電話通知，邀約至醫院完善相關檢查。隨訪的終點事件為梗阻性腎病患者繼發/未繼發ESRD，如有患者退出隨訪隊列，記載其終止隨訪或隨訪截止的原因。

1.4 倫理學審批本次臨床研究符合《赫爾辛基宣言》及中國臨床試驗研究的相關法律法規；所納入研究隊列的梗阻性腎病患者均由本人初診時簽署知情同意書及隨訪同意書，獲取各項同意書的過程均符合臨床試驗研究的質量管理規范要求。

2 結果

2.1 患者基線資料基于納入及排除標準，本次研究最終納入274例CON患者。其中男性153例，女性121例；年齡47～76歲，中位數年齡54歲，四分位數間距51～66歲。隨訪進程中遺失19例患者的預后結果，失訪時間位于隨訪進程的7～17個月。應用SPSS軟件的刪失值替代功能進行替代處理。最終255例患者完成隨訪，其中69例患者于隨訪期內進展至ESRD。

2.2 預后轉歸以患者的一般情況、梗阻情況、相關生物標志物等臨床資料為單因素，以患者的預后轉歸結果為結局事件，采用逐步回歸法進行單因素Cox回歸分析，從而探尋阻塞性腎病不良預后的影響因素。結果顯示梗阻程度(HR=1.569，P＜0.05)、uKIM-1(HR=1.132，P＜0.05)、uNAG(HR=1.102，P＜0.05)、uNGAL(HR=1.174，P＜0.05)是本病患者不良預后轉歸的影響因素。即，在其他因素不變的情況下：①完全性梗阻的CON患者，其繼發ESRD的風險比部分性梗阻患者增加了56.9%；②CON患者的uKIM-1每增加1 pg/mL，繼發ESRD的風險增加13.2%；③CON患者的uNAG每增加1 U/mg，繼發ESRD的風險增加10.2%；④CON患者的uNGAL每增加1 ng/mL，繼發ESRD的風險增加17.4%。上述指標均為危險性因素，見表1。

2.3 影響因素對不良預后事件發生概率的預測價值通過ROC曲線以進一步明確各項影響因素對于CON患者繼發不良預后事件的評判效能。除去梗阻程度(非連續性變量)之外，以uKIM-1、uNAG、uNGAL的檢驗結果為評判結局的潛在臨界值、以繼發ESRD為結局事件，繪制ROC曲線，曲線見圖1。得到各項指標的曲線下面積、95%置信區間，并取曲線最左上端確定相應指標的最佳截點，根據易用性原則做出微調以得出預后轉歸的臨界值：①uKIM-1對于評判梗阻性腎病的不良預后具有顯著預測效果(P＜0.05)，其臨界值取137.01 pg/mL時可獲取最佳敏感性及特異度；②uNGAL對于評判梗阻性腎病的不良預后具有顯著預測效果(P＜0.05)，其臨界值取173.25 ng/mL時可獲取最佳敏感性及特異度；③uNAG不具備評判CON不良預后的顯著預測效果(P=0.085)。ROC曲線相關參數見表2。

表1 CON患者不良預后轉歸的影響因素分析

圖1 uKIM-1、uNAG、uNGAL預測梗阻性腎病不良預后的ROC曲線

2.4 影響因素臨界值對預后轉歸的驗證效果分別以uKIM-1、uNGAL的臨界值為界，對所納入患者重新分組，繪制KM生存曲線以明確臨界值對于CON患者繼發不良預后時間窗的驗證效果。①uKIM-1＜137.01 pg/mL組患者201例、uKIM-1≥137.01 pg/mL組患者73例，兩組CON患者的平均“生存”時間，即隨訪期內未繼發不良預后的時間差異有統計學意義(Log-Rank test=7.811，P＜0.05)；②uNGAL＜173.25 ng/mL組患者183例、uNGAL≥173.25 ng/mL組患者91例，兩組CON患者未繼發不良預后的時間差異無統計學意義(Log-Rank test=0.896，P＞0.05)。KM生存曲線的相關參數見表3，KM生存曲線見圖2、圖3。

表2 影響因素用于評判CON患者不良預后ROC曲線的相關參數

表3 影響因素預測CON患者不良預后KM生存曲線的相關參數

圖2 依照uKIM-1臨界值分組預測梗阻性腎病不良預后的KM生存曲線

圖3 依照uNGAL臨界值分組預測梗阻性腎病不良預后的KM生存曲線

3 討論

隨著經濟發展及發展不均帶來的矛盾、國民接受健康教育程度參差不齊，導致糖尿病、高血壓等基礎疾病高發，防治形式十分嚴峻，因此慢性腎炎、CKD、梗阻性腎病等腎臟疾病的發病率近年來不斷攀升。相關流行病資料顯示[10]，尤其在近年來收入水平增加、文教衛水平停滯不前的農村地區，梗阻性腎病及其上下游相關疾患(慢性腎小球腎炎、高血壓腎病、糖尿病腎病、CKD、ESRD)的發病率顯著高于全國平均水平。多數梗阻性腎病是可逆的，如能及時確診并解除梗阻，患者腎功能可部分或完全恢復正常。伴隨梗阻時間延長，病情轉至CON階段，腎功能恢復正常的機會逐漸降低，完全性梗阻超出8周的CON患者，即便通過外科手術解除尿路梗阻，其腎功能亦基本喪失，病情惡化至ESRD階段已基本不可逆轉[11]。但前文已述[4]，該地域民眾普遍具有高發病率、低知曉率的特點，CON患者就診時往往病情已進展至不可逆階段；而患者對本病低警覺性造成的高期望值，更加劇了相關醫-患風險的發生概率。如能對CON患者建立起有效的評判預后、危險分層體系，從而進行針對性、可量化的風險告知，不僅有助于切實完善本病的診療體系，也能有效降低相關的醫患矛盾。

當前的腎功能指標諸如Scr、BUN用于評判CON的預后進展存在巨大缺陷：①若CON為單側上尿路梗阻，即便為完全性梗阻，只要對側腎臟依然能很好地發揮代償功能，此時Scr、BUN并不會有明顯升高[12]，②上述指標易受到年齡、性別、飲食等因素制約，波動較大，難以作為評判預后、危重度分層的特異性指標；③上述指標在體內的蓄積只與GFR相關，但梗阻性腎病病理生理進程主要分為腎小管間質炎癥、腎小管細胞壞死和腎臟纖維化三階段，不能準確地反映該病情的進展跨度[13]；④Scr、BUN缺乏足夠的敏感度，即便該指標與GFR相關，但只有在GFR降至機體正常代謝水平1/3以下，Scr、BUN才會迅速升高。綜上所述，當前用于評判腎功能的臨床指標并不能有效反映CON的損傷情況，對于評判預后轉歸、進行危重度分層缺乏足夠的靈敏性和特異度。

最近幾年，隨著實驗室檢查技術的突破，新興指標層出不窮，在敏感性、特異度、可重復性、可操作性、無創或低創傷方面不斷優化，已經具備足夠的臨床應用價值[6,14-15]。除了GFR、Scr、BUN之外，uKIM-1、uNAG、uAlb、uNGAL等指標均被用于梗阻性腎病的診斷和殘余腎功能評判。但上述臨床指標對于CON繼發ESRD的相關性，尤其是風險性預測、危重度評判缺乏相關研究。因此本研究在前述基礎上、回溯過往臨床樣本，做出進一步分析：①Cox回歸分析顯示，CON患者不良預后的風險模型由梗阻程度(完全性梗阻)、uKIM-1含量、uNAG含量、uNGAL含量組成，均為CON患者于發病后18個月內繼發ESRD的獨立影響性指標，上述指標均為危險性因素；②uKIM-1≥137.01 pg/mL或uNGAL≥173.25 ng/mL的CON患者病情更重、進展至ESRD階段的時間更短，其中uKIM-1的臨界值指標具有更高的危重度評判效能。

但本研究仍存在一定不足之處，有待下階段進一步改進：①本研究僅局限于內地一省開展，研究對象的族群和地域因素較為單一，勢必會對結果產生一定影響；②為簡化研究，本次臨床試驗并未探討放射性核素及腎盂壓力測定等檢查對結局指標的影響，有待今后在本研究結果之上做出進一步細化研究；③當前對于CON的診斷、尤其是時間窗的確定暫未有統一標準，各種共識互不統屬，存在不少出入，因此對研究結果也可能產生偏倚；④對于計算GFR，當前臨床認知亦有分歧，有報道稱CKD-EPI公式較本次研究所采用的MDRD公式具有較好的估算效能，但總體準確度仍未達到eGFR公式的應用標準[16]，暫不足以廣泛應用。有鑒于上述缺陷，今后應進一步深入研究CON的相關因素，使結果更加具有推廣性。但臨床醫生應積極借鑒本研究已探明的結果，從而切實改善CON患者的預后轉歸、有效降低醫患風險。

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Risk and severity of subsequent secondary end stage renal disease in patients with chronic obstructive nephropathy.

LI Jun,ZHANG Fu-bin,WEI Bing,SUN Lei.Department of Emergency,the 105thHospital of Chinese PLA,Hefei 230000,Anhui,CHINA

ObjectiveTo forecast the risk and severity of subsequent secondary end stage renal disease(ESRD)in patients with chronic obstructive nephropathy(CON).MethodsThe CON patients who firstly admitted to the 105thHospital of Chinese PLA from June 2013 to September 2015 were selected as the research subjects,and were followed up to 18 months to confirm the prognosis.With the clinical data and laboratory results of the initial admission,the long-term risk prediction and related risk assessment analysis were carried out based on the follow-up results.ResultsA total of 274 CON patients were eventually included,and follow-up analysis was completed in 255 patients,of which 69 patients progressed to ESRD during follow-up.Cox regression analysis showed that the risk model of adverse prognosis in patients with CON was composed of complete obstruction,urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin(uNGAL),N-acetyl-beta-D-glucosaminidase(uNAG),and urinary kidney injury molecule-1(uKIM-1),which were the independent risk factors for secondary ESRD in patients with CON within 18 months after onset.The CON patients with uKIM-1≥137.01 pg/mL or uNGAL≥173.25 ng/mL were more severe and the progress time to ESRD stage was shorter.The critical value of uKIM-1 had a higher risk of evaluation(P＜0.05).ConclusionComplete obstruction,uKIM-1,uNGAL,uNAG were risk factors for secondary adverse outcomes in patients with CON,and uKIM-1≥137.01 pg/mL is the critical point to measure the severity of CON.

Obstructive nephropathy;Chronic kidney disease;End stage renal disease(ESRD);Prognosis

R692

A

1003—6350（2017）18—2936—05

2017-03-23)

10.3969/i.issn.1003-6350.2017.18.004

章福彬。E-mail：181517428@qq.com