中藥泄濁除痹湯治療痛風性關節炎療效及安全性分析和抗炎作用機制

陳 睿 趙 萌 朱利利

(1 寶雞市中醫醫院藥劑科,寶雞,721001; 2 西安市中心醫院藥劑科臨床藥學室,西安,710003)

中藥泄濁除痹湯治療痛風性關節炎療效及安全性分析和抗炎作用機制

陳 睿1趙 萌2朱利利1

(1 寶雞市中醫醫院藥劑科,寶雞,721001; 2 西安市中心醫院藥劑科臨床藥學室,西安,710003)

目的:觀察中藥泄濁除痹湯在治療骨性關節炎方面的臨床療效,并借此探討該方在SDF-1/CXCR4信號轉導通路對骨關節炎的作用機制。方法:選取2013年7月至2015年12月寶雞市中醫醫院收治的膝骨關節炎(KOA)患者52例,隨機分成對照組和觀察組,每組26例。對照組服用布洛芬緩釋片,2片/d,1次/片,治療10 d,觀察組采用內服和外敷中藥泄濁除痹湯,治療10 d后觀察2組治療的臨床療效、各臨床功能評分、藥物不良反應、血漿IL-6及MMP-9水平的變化等情況。結果:1)治療后觀察組有效率88.46%,對照組有效率69.23%,2組有效率比較差異有統計學意義(P<0.05);2)2組患者治療前癥各評分及屈曲度比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療10 d后,HHS、Feller、屈曲度均升高,但對照組升高更明顯,WOMAC、VAS均降低,對照組降低更明顯,差異有統計學意義(P<0.05);3)不良反應中,對照組出現4例(15.38%),觀察組1例(3.84%),觀察組不良反應明顯低于對照組(P<0.05);4)2組患者治療前血漿IL-6及MMP-9水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療10 d后,2組的IL-6及MMP-9水平均較治療前下降,但觀察組下降更明顯(P<0.05)。結論:中藥泄濁除痹湯在治療痛風性關節炎方面有顯著的臨床效果,且不良反應明顯降低,值得推廣,同時,該方可能通過目前熱門的SDF-1/CXCR4信號轉導通路,通過降低炎性反應水平,對痛風性關節炎起作用。

中藥泄濁除痹湯;痛風性關節炎;膝關節;療效

痛風作為慢性進行性骨關節風濕性疾病之一,是最常見的風濕病之一,多由于嘌呤代謝障礙和(或)尿酸排除障礙所致尿酸鹽晶體異常沉積的高尿酸血癥,一般是可逆的。中醫認為屬于“骨痹”“筋痹”“鶴膝風”的范疇[1]。臨床上可表現為無癥狀性高尿酸血癥,若有癥狀,其首發表現常常為急性痛風性關節炎(Gouty Arthritis,GA)，好發于下肢膝關節,其次易表現在踝、指、腕等關節,可有紅、腫、熱、痛,臨床表現為骨關節疼痛、晨僵、關節腫脹、關節活動受限和關節畸形,嚴重者可導致關節破壞。該病的發病率隨年齡的增大而提高,隨著我國目前國民經濟水平的提高和世界人口的老齡化的發展,其發病率呈逐年上升趨勢,約占老年病中的40% ～55%,該病可造成患者關節疼痛和嚴重運動受限,明顯影響著患者的個體生命質量和日常工作、生活,不僅給患者本人帶來很大的不便,也給其家庭和社會帶來了沉重的壓力和經濟負擔[2]。有研究認為,GA的病因常常與遺傳、環境、飲食、生活習慣、免疫等有關,GA本質為炎性反應,但對于其具體的內部發病機制,目前尚不十分清楚。近年來有學者提出,該病的發病機制與SDF-1/CXCR4信號軸有關,該信號軸作為一個重要的炎性反應性偶聯分子對,指由炎性反應趨化因子配體SDF-1及其唯一受體CXCR4相互作用而成,作用于包括癌癥、炎性反應在內的諸多病理生理過程[3],最近的研究表明,該信號軸還參與了GA的發生發展,并起到至關重要的作用。

對于GA的治療,目前臨床上多采用非激素類止痛藥和非甾體類抗炎藥(NSAIDs),其止痛消炎效果十分明顯,且起效快,但對消化系統、神經系統、腎等重要臟器均有一定的不良反應,最常見是容易引起嚴重胃和十二指腸潰瘍并出血,嚴重者甚至有破壞軟骨的作用,不宜患長期服用[4]。中藥治療骨性關節炎本身就具有一定特點,且中藥外治是中醫治療的特色和優勢,不僅療效好,且不良反應小,近年來,中醫藥治療GA的療效確切,臨床報道也充分體現其良好應用前景,但對于中藥具體藥理學機制,尚不十分明確,有研究表明,中藥泄濁除痹湯治療GA效果顯著,且可降低炎性反應因子水平,尤其是IL-6及MMP-9水平,而這2個炎性反應因子正好是SDF-1/CXCR4信號通絡的下游炎性反應因子。因此,我們推測,中藥泄濁除痹湯是否通過SDF-1/CXCR4信號通路其作用？本研究旨在通過研究目前熱門的中藥泄濁除痹湯治療GA的療效,探討中藥泄濁除痹湯通過SDF-1/CXCR4信號通絡作用于GA的具體機制。現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月至2015年12月寶雞市中醫醫院收治的膝骨關節炎(KOA)患者52例,其中,男26例,女26例,年齡40～70歲,平均年齡(49.9±6.3)歲,平均住院天數7～14 d,平均住院(9±2.3)d。將這52例患者隨機分成對照組和觀察組,每組26例。2組患者在性別、年齡、病程等比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷標準 所有患者符合以下標準:西醫標準符合:1)美國風濕病學院(ACR)標準診斷為痛風性關節關節炎[5];2)按VAS標準,步行痛>=50 mm;3)在入組前2個月中疼痛至少持續超過20 d;4)按Kellgren-Lawrence標準,影像學診斷GA嚴重程度為Ⅱ級或Ⅲ級(形成骨贅及關節間隙狹窄為Ⅱ級,上述基礎上伴硬化以及畸形為Ⅲ級)。5)符合中華醫學會骨科學分會骨關節炎診治指南(2007版)中痛風性關節關節炎的臨床表現[6]:反復關節痛超過1個月,且近期有發作,晨僵≤3 min,骨摩擦感(音),骨關節炎性反應滑液透明、黏性。中醫診斷參照《中醫病證診斷療效標準》有關“痛風性關節炎”的診斷標準[7]:癥候為秋冬季疼痛發作,寒時明顯,熱時減輕,關節屈伸困難,陰雨天明顯,味淡口不干,畏冷,手腳冰冷,目赤耳鳴,肢體和頭感沉重,大便黏稠,小便清長,舌苔黃白。

1.3 納入標準 1)均符合上述診斷;2)治療前1個月內未接受過其他治療并且治療過程中不接受其他治療的患者尤其是未使用過非甾體類消炎藥;3)符合倫理委員會標準,簽署知情同意書;4)無任何藥物過敏史。

1.4 排除標準 1)關節間隙明顯變窄或關節間骨橋接連處形成而致骨性強直者;2)膝關節炎、髖關節炎、腫瘤、類風濕、結核、化膿及關節內骨折急性期者或繼發性GA患者;3)明顯的膝關節畸形;4)妊娠期及哺乳期婦女;5)局部有軟組織感染者;6)伴有精神病,嚴重心、腦、肺、腎及內分泌系統器質性疾病者,或有消化性潰瘍或出血者;7)有中藥過敏史或正在服用抗抑郁藥等精神疾病藥物者[8]。

1.5 治療方法 對照組患者采取口服非甾體類消炎止痛藥布洛芬緩釋片(蘇州諾華制藥有限公司生產,國藥準字H109834597)的方法,2次/d,2片/次,溫水整片吞服,不可弄碎或咀嚼,早晚餐后服用,持續10 d。對照組患者予以自擬中藥泄濁除痹湯內服、外敷,藥物組成:土茯苓10 g、萆薢10 g、生薏苡仁10 g、威靈仙10 g、木瓜10 g、山慈菇10 g、澤瀉10 g、澤蘭10 g、王不留行10 g、牛膝10 g、生蒲黃10 g、車前子10 g等。水煎劑組:上述藥物用傳統飲片,水煎,取汁50 mL,2次/d;(在上述基礎方前提下,若寒性體質可加羌活、獨活各10 g,血瘀不通者加乳香、沒藥各10 g)。中藥配600 mL溫開水,先浸泡30 min,再煎40 min,取汁送服,藥渣用毛巾包扎,熱敷于患處共30 min，2次/d,同樣持續10 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床功能評價 包括以下/5個:1)美國特種外科醫院(Hospital for Speeial Sur-gery,HSS)膝關節評分包括[9]:疼痛(30分)、功能(20分)、活動度(15分)、肌力(10分)、屈曲畸形(10分)、穩定性(10分)、減分項目。具體分級:84～100分為優,69～83分為良,60～68分為中,<60分為差。2)美國西安大略和麥克馬斯特大學(the WesternOntario and McMaster Universities,WOMAC)GA指數內容[10]:疼痛、僵硬、功能評價,0～15分為優,16～29分為良,30～38分為中,39分以上為差。3)Feller髕骨評分法總分30分[11]:膝前痛15分、股四頭肌肌力5分、從椅子上坐起的能力5分、爬樓梯能力5分。4)疼痛視覺模擬評分(Visual Analogue Score,VAS)[12]。5)膝關節最大屈曲度。

1.6.2 炎性反應因子白介素-6(IL-6)及基質金屬蛋白酶9(MMP-9) 測量方法如下:分別于2組患者的治療前、治療后抽取清晨空腹肘靜脈血5～10 mL,在室溫自然凝固約半個h后,以2 500 r/min的速度離心10 min,取上清液保存在-60 ℃冰箱中,采用酶聯合免疫(ELISA)雙抗夾心法檢測IL-6及MMP-9含量,其試劑盒由美國TTW生化技術研究所和蘇州北目醫林生物技術中心提供,具體操作由專業研究人員嚴格按照說明書進行[13]。

1.7 療效判定標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[7]中制訂的痛風性關節炎療效標準:臨床痊愈:癥狀完全消失,直腿抬高試驗達90度及以上,生活、工作恢復如常。顯效:癥狀大部分或接近消失,直腿抬高試驗大于80度,可基本恢復原生活及工作。有效:癥狀部分消失,直腿抬高較治療前有所改善,可完成較輕工作。無效:癥狀完全未改善或改善的不明顯,無法正常生活及工作。

2結果

2.1 2組患者治療前后各功能評分比較 2組患者治療前癥各評分及屈曲度比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療10 d后,HHS、Feller、屈曲度均升高,但對照組升高更明顯,WOMAC、VAS均降低,對照組降低更明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者不良反應比較 2組患者治療過程中均出現不同程度的不良反應,比如可表現為胃痛、胃脹、腹瀉、惡心、嘔吐等[14],治療過程中或治療后,若出現上述癥狀任何一項者均為發生不良發應,其中,對照組出現4例(15.38%),觀察組1例(3.84%),觀察組不良反應明顯低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組患者血漿IL-6及MMP-9水平的變化 2組患者治療前血漿IL-6及MMP-9水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療10 d后,2組的IL-6及MMP-9水平均較治療前下降,但觀察組下降更明顯(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組有效率88.46%,對照組有效率69.23%,2組患者臨床總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05),觀察組優于對照組。見表4。

表2 2組患者治療前后癥狀積分比較

表3 2組患者血漿IL-6與MMP-9水平的變化

表4 2組患者臨床療效比較

3討論

GA是由于痛風引起的以關節(尤以膝關節為主)紅、腫、熱、痛為主要臨床表現的一種風濕性疾病,中醫學認為其屬于“骨痹”“脛痹”等的范疇,是目前中西醫骨科臨床上最常見的老年性關節病,也是西醫風濕科最多見、最易發的老年性疾病。其病因常常是由于嘌呤沉積或者是尿酸代謝障礙所致,發病率隨著年齡增大而升高,在我國目前人口老齡化趨勢之下,GA的發病率在我國與日俱增,已經排到世界前列。GA可造成各種關節腫痛,影響患者行動,導致日常生活及工作受阻,給老年患者帶來極大的不便和痛楚,同時,也給其家庭和社會帶來一筆沉重的經濟負擔。近年來,人們致力于尋求各種緩解癥狀的藥,發現西藥起效快,見效廣,比如目前臨床上多采用的采用口服非甾體類消炎藥,止痛效果最顯著,但其不良反應大,可造成腎、肝、胃腸道損害,最嚴重的可導致消化道大出血,甚至可危機生命。因此,研究者們試圖尋求一種效果好但不良反應小的藥物,可以治標治本。國內外許許多多體內外研究及動物實驗均發現[15],中醫學的治療方案不僅療效好,不良反應小,且價格合理。既然在中醫學中,GA屬于“痹”,本研究采用的中藥泄濁除痹湯治療GA,發現確實是效果顯著。

泄濁除痹湯方中土茯苓泄濁解毒,健胃燥濕,通利關節,萆分清泄濁,可使尿酸降低,關節腫痛解除;威靈仙、木瓜通絡止痛,溶解尿酸;澤蘭、王不留行、牛膝、生蒲黃活血祛瘀,推陳致新;生薏苡仁、澤瀉、車前草、山慈菇泄濁利尿,排泄尿酸,諸藥相伍,使濁毒得以泄化,瘀結得以清除[16]。本研究發現,采用泄濁除痹湯治療GA患者,觀察組在治療后不僅療效顯著,其IL-6、MMP-9等炎性反應因子較治療前明顯降低。IL-6、MMP-9作為SDF-1/CXCR4信號轉導通路的重要代表性下游因子,其二者同時升高說明該通路被激活[17]。SDF-1/CXCR4信號轉導通路作為一對重要炎性反應趨化因子,是SDF-1與其受體CXCR4相互作用而成,可通過對下游分子信號通路激活而上調基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達并上調細胞炎性反應,從而誘發炎性反應[18],而IL-6是一個在急性炎性反應起重要作用的遞質,可以誘發各類炎性反應,能刺激關節滑膜細胞增生及導致破骨行為,誘導基質金屬蛋白酶的產生,MMP9也升高[19]。在GA中作用尤為顯著。由此可以推測,采用中藥泄濁除痹湯可能是通過SDF-1/CXCR4信號轉導通路起到治療GA的作用的。

本研究收治的90例GA患者采用中藥泄濁除痹湯治療后發現,中醫內服外敷治療不僅僅能明顯提高治療效率,緩解臨床癥狀,同時,可降低治療期間的藥物不良反應,且成本低。本研究結果發現,2組血漿2個炎性反應指標均較治療前降低,但明顯是觀察組降低幅度較對照組更明顯,表明中藥泄濁除痹湯作用機制可能通過抑制SDF-1/CXCR4信號轉導通路[20],從而抑制炎性反應因子釋放,減輕炎性反應作用,緩解癥狀,但具體是內服作用明顯還是外敷為主導,這仍有待進一步探究。同時,本研究還存在樣本量小、治療窗不夠長等不足,希望在進一步研究中可以加以改善。綜述所述,中藥泄濁除痹湯可能通過作用SDF-1/CXCR4信號轉導通路,對GA患者其效果,并且療效顯著,同時可降低藥物不良反應,價格合理,操作方便,患者易于接受,依從性高,值得臨床推廣。

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(2016-09-09收稿 責任編輯：王明)

DiscussiontheCurativeEffectandMechanismofZhongyaoxiezhuochubitangonGoutyArthritis

Cheng Rui1,Zhao Meng2,Zhu Lili1

(1BaojicityhospitaloftraditionalChinesemedicinepharmacydepartmentShanxi,Baoji721001，China； 2Xi′ancentralhospitalclinicalpharmacypharmacychamberShanxi,Xi′an710003，China)

Objective:To observe the effect of the Zhongyaoxiezhuochubitang in the treatment of gouty arthritis,and to discuss the party SDF-1 / CXCR4 signal transduction mechanisms of osteoarthritis.Methods:A total of 52 gouty arthritis patients who were admitted to our department in July 2013-December 2015,was randomly divided into control group and observation group 26 cases each.Control group was given diclofenac sodium sustained-release tablets,2/day,1/piece,for 10 days,the observation group oral and topical Zhongyaoxiezhuochubitang,the clinical efficacy of the treatment were observed 10 days after treatment,all clinical score,adverse drug reactions,IL-6 and other changes in plasma levels of MMP-9 and the case.Results:1)After observation group effective rate was 86.67%,the control effectiveness 68.89%,2 set of efficient comparative differences statistically significant(P<0.05);2)Two groups of patients before treatment was no disease each score and flexion significantly different(P>0.05),10 days after treatment,HHS,Feller,flexion were increased,but the control group increased more significantly,WOMAC,VAS decreased in control group reduced more significantly,the difference was statistically significant(P<0.05);3)adverse reactions,the control group had 4 cases(15.38%)in the observation group 1 cases(3.84%)observed adverse reactions was significantly lower than the control group group(P<0.05);4)two groups of patients before treatment plasma IL-6 and MMP-9 level difference was not statistically significant(P>0.05).10 days after treatment,IL-6 and MMP-9 levels decreased in both groups than before,but the observation group decreased more significantly(P<0.05).Conclusion:Zhongyaoxiezhuochubitang can achieve significant clinical efficacy,with the dignificant adverse reacions have not occurred,it is worthy to be promoted in the hospotal.Meanwhile,the drug may work on gouty arthritis through the current popular SDF-1 / CXCR4 signaling pathway reducing inflammation levels.

Zhongyaoxiezhuochubitang;Gouty arthritis;Knee;Curative effect

陜西省教育廳科學技術研究項目(2011658) 作者簡介:陳睿(1980.05—),女,本科,主管中藥師,研究方向:中西醫結合治療骨關節病,E-mail:asdiab@126.com

R255.6

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.029