三黃煎劑改善乳腺癌患者手術創面炎性反應狀態30例臨床研究

周 君 葉小舟 唐 甜 王 聰 馮哲宇 張 媞 顧 銘 姚 昶

(南京中醫藥大學附屬醫院乳腺科，南京，210029)

三黃煎劑改善乳腺癌患者手術創面炎性反應狀態30例臨床研究

周 君 葉小舟 唐 甜 王 聰 馮哲宇 張 媞 顧 銘 姚 昶

(南京中醫藥大學附屬醫院乳腺科，南京，210029)

目的：觀察三黃煎劑改善乳腺癌圍手術期患者創面炎性反應臨床功效，探討其促進患者恢復與改善乳腺癌預后的作用。方法：將30例乳腺癌患者隨機分為觀察組與對照組，每組病例數各15例。對照組予以基礎治療，實驗組在基礎治療同時于術前1 d起至術后第7天，每天口服三黃煎劑一劑，分早晚各服1次，2組分別于手術當天、術后第1天、第3天、第7天評估中醫癥狀與炎性反應癥狀積分及腋窩引流量、ELISA法測定腋窩引流液相關指標白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應蛋白(CRP)水平。結果：觀察組對中醫癥狀積分與炎性反應積分于術后第3天顯著改善，與對照組比較，有統計學意義(P<0.05)，腋窩引流量顯著減少，引流液中炎性反應指標術后第1天均顯著上升，觀察組術后第3天即顯著下降，第7天CRP、IL-6、IL-2R含量恢復至術前水平，術后7天對照組仍顯著高于術前，術后第3天、第7天，觀察組引流液中炎性反應指標含量顯著低于對照組，二者之間的差異存在統計學意義(P<0.05)。結論：三黃煎劑有效改善術后中醫臨床癥狀與炎性反應表現，顯著降低乳腺癌手術創面炎性反應水平，有利于術后恢復并潛在改善乳腺癌預后。

乳腺癌；三黃煎劑;圍手術期；創面；炎性反應狀態

乳腺癌是婦女罹患的惡性腫瘤中最常見的一種，對女性健康造成嚴重威脅[1]。隨治療觀念的轉變與更新，綜合治療是乳腺癌治療的方向，但是手術切除癌變組織仍然是綜合治療中不可代替的手段，而手術必然造成局部組織創傷，出發機體炎性反應、增殖及修復的生理過程，可能導致創面疼痛、皮瓣缺血、壞死、皮下積液等并發癥?，F代研究認為手術造成組織損傷，觸發免疫細胞和炎性細胞產生的炎性細胞因子，如IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等[2]。有研究證實炎性反應與腫瘤轉移之間存在著一定的關系，如浸潤性腫瘤轉移灶的前沿中炎性細胞更為豐富。由炎性反應細胞分泌的細胞因子和趨化因子所組成的炎性反應微環境，是腫瘤轉移過程中的關鍵步驟，部分通過TNF、IL-6等誘導炎性反應通路激活介導[3]。炎性反應參與了惡性腫瘤的發生發展轉移的全過程，被稱為是惡性腫瘤的第七大生物學特征，被稱為“炎-癌轉化”，由量變到質變[4]。

如何良性調控患者手術創面炎性反應以并減少乳腺癌復發轉移，已成為現代醫學與中醫學的研究熱點與挑戰[5]。中醫藥多靶點、多層次全身調控，具有獨特的優勢[6]。郭建輝等[5]在周仲英的“癌毒”基礎上，將“炎-癌轉化”與中醫理論向結合，提出了氣血陰陽因炎性反應刺激而失調而致腫瘤形成的理論。我們前期研究發現[7-10]，三黃煎劑在乳腺癌患者圍手術期中可以改善其全身應激狀態的臨床癥狀，抑制VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)的表達，提高患者生命質量；基礎研究發現，三黃煎劑通過調控炎性反應因子及AURORA激酶通路，可以降低乳腺癌細胞的活性氧，抑制乳腺癌細胞的增殖。本研究將通過三黃煎劑改善局部手術創面炎性反應變化，進一步探討三黃煎劑改善手術后創面炎性反應的功效。

1資料與方法

1.1 一般資料 選取來源于2015年4月至2015年12月在江蘇省中醫院乳腺外科住院治療的乳腺癌患者共計30例病例。病例為隨機單盲對照分組，采用區組隨機化方法。借助SPSS統計分析系統對患者分組進行隨機安排。其中觀察組15例，對照組15例。經χ2檢驗，2組病例在年齡、腫瘤分期分級、淋巴結及免疫組化分型等方面未表現出明顯統計學意義(P>0.05)，具有統計學上的可比性。見表1。

1.2 納入標準 18～70歲之間乳腺癌年齡(ICD10：C50)且行乳腺癌改良根治術的女性患者，中醫臨床癥狀表符合氣虛血瘀證；

1.3 排除標準 其他惡性腫瘤患病史、使用類固醇激素等藥物抑制炎性反應者、合作欠佳，或既往有精神病史者、正在參加其他藥物臨床試驗的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 采取基礎治療：手術前半小時靜脈滴注溶于250 mL生理鹽水中的五水頭孢唑啉鈉2.0 g。全身麻醉下的改良根治術，分別于胸壁、腋下放置引流管。術后當日予以奧美拉唑、托烷司瓊抑酸止嘔、維生素支持治療，補液總量達1 500 mL。禁食6 h后普通飲食。

1.4.2 觀察組 術后服用中藥三黃煎劑，2次/d，早晚溫服，每次100 mL，共服用7 d。余同對照組。觀察組所用三黃煎劑組成為炙黃芪30 g，制大黃10 g，姜黃10 g，由江蘇省中醫院制劑部制備。

引流液采集與儲存：創面引流液采集：術后2 h、術后1、3、7 d采集，選擇腋下引流抽取引流液5 mL，并每日更換引流袋，將收集的引流液離心取上清液，送檢驗科存于低溫冰箱(-80 ℃)，統一檢測。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫癥狀積分 結合《中醫臨床診療術語·證候部分(GB/T 16751.2-1997)》中氣虛血瘀證的四診信息，并由經德菲爾法檢驗的制定中醫癥狀積分量表，評判標準如下：面色淡白而晦黯，身倦乏力，氣短，懶言，語聲低怯，自汗，心悸，失眠，頭暈目眩，胸悶胸痛，局部疼痛如刺、痛處不移，皮瓣部分瘀斑，肢體麻木，舌淡紫或淡黯、有齒痕，舌有紫斑或瘀斑，脈沉細或弦澀共16項，陽性記為1分，陰性記為0分。

1.5.2 創面炎性反應癥狀評分 根據乳腺癌創面、皮瓣及引流液炎性反應癥狀表現，制定積分量表。見表2。

1.5.3 引流液總量及引流液炎性反應指標 引流液總量予以記錄，各試點引流液中CRP、IL-6、IL-8、IL-2R、TNF-α含量均由江蘇省中醫院檢驗科測定，采用ELISA法，所有試劑盒均購于北京正四柏生物科技有限公司。

表1 2組患者基線比較

表2 創面炎性反應癥狀評分量表

2結果

2.1 中醫癥狀積分 2組患者術前均表現為失眠、身倦乏力及面色淡白等癥狀，觀察組與對照組平均積分分別為2.0與2.60，無統計學意義(P>0.05)；術后第1天，2組癥狀顯著加重，積分升至5.20，2組之間無統計學意義；術后第3天起，觀察組神疲乏力、失眠、懶言、舌淡紫等顯著改善，積分降至3.27，對照組各癥狀無改善并有所加劇，積分升至6.53，2組差異有統計學意義(P=0.002)；術后第7天，觀察組主要癥狀僅為輕度身倦乏力，積分繼續降至1.87，已顯著好于術前，對照組仍以面色淡白而晦黯、乏力、懶言、失眠、舌淡紫齒痕、或瘀斑等為主要癥狀，仍顯著重于術前，積分為4.80，2組比較存在統計學意義(P=0.001)。見表3。

表3 2組中醫癥狀積分統計

2.2 創面炎性反應癥狀積分 術后第1天，2組均表現為切口中度疼痛，皮瓣顏色微紅，輕至中度腫脹，部分伴皮瓣紅紫，引流液呈淡紅或鮮紅色。觀察組與對照組平均積分分別為6.47與5.73，無統計學意義(P=0.388)；術后第3天，觀察組癥狀顯著改善，切口疼痛偶作，引流液色淡，積分降至3.47，二對照組癥狀無明顯改善，積分為5.33，2組存在統計學意義(P=0.02)；術后第7天，觀察組皮瓣正常，引流液澄清透明，炎性反應癥狀基本消失，積分降至0.67，對照組亦有所改善，表現為切口輕度疼痛、皮瓣顏色與腫脹減輕，引流液呈淡紅色或淡黃色，積分降至3.67分，2組積分存在統計學意義(P=0.001)。見表4。

2.3 引流量 術后3 d內，2組引流液總量每日多于100 mL，之后均顯著減少，觀察組引流液總量約平均572.2 mL，對照組平均700.24 mL，觀察組顯著少于對照組，P值為0.001；觀察組在術后第7天引流量減至55.4 mL，對照組為73.27 mL，顯著少于對照組，P=0.012。顯示觀察組顯著減少創面滲液量。見表5。

表4 2組術后炎性反應癥狀積分比較

2.4 引流液炎性反應指標 術后2 h2組各炎性反應指標均無統計學意義(P>0.05)，顯示出2組患者具有可比性。術后第1天，2組炎性反應指標均顯著升高，其中以TNF-a與IL-8升高極顯著，達術后2 h值4倍以上，而CRP、IL-2R、IL-6上升較緩慢，上升至手術日2倍左右，2組比較無統計學意義；術后第3天，觀察組各炎性反應指標較前明顯下降，對照組CRP與TNF-a含量繼續上升，其他炎性反應指標下降緩慢，2組炎性反應各指標有統計學意義(P<0.05)，術后第7天，觀察組CRP、IL-6、Il-2R指標均下降至低于手術當日水平，TNF-a含量下降至術后3天含量的1/2左右，IL-8下降較緩慢，對照組各炎性反應指標下降海綿，仍然顯著高于術前水平，2組比較有極顯著統計學意義(P<0.001)。見表6。

3討論

中醫乳腺癌發病原因乃機體失衡，正氣不足，毒邪外襲，氣滯血瘀，痰瘀聚絡，日久巖變，居于乳絡，形成乳巖。刀針術后，患者乳絡損傷，氣血耗損，血行不暢，瘀阻脈絡，臨證多現氣虛血瘀證。因此本研究采用三黃煎劑，以黃芪為君藥，益氣生血，治療氣血不足等癥，以制大黃為臣藥，化瘀清熱，治療血瘀阻滯、郁而發熱為主等癥，以片姜黃為佐藥，輔佐黃芪行氣通經，血分藥片姜黃和制大黃配伍，以增強活血化瘀之力，與黃芪配伍，使祛瘀不傷正，通補兼施，扶正驅邪。乳腺癌手術仍然是可手術乳腺癌的不可或缺的治療手段，乳腺癌手術導致局部較廣泛的組織切除與損傷[11]，導致手術創面疼痛、皮瓣瘀紫及炎性反應因子的大量釋放[12]。本研究將患者術后臨床表現，予以量化積分，較客觀的反應患者中醫癥狀的改善程度，結果顯示三黃煎劑可以顯著改善患者術后不適，治療1周后，患者完全恢復；同時患者術后創面炎性反應癥狀積分改善與之一致，說明三黃煎劑改善患者全身不適癥狀的同時，相應改善了患者術后炎性反應狀態。

表5 2組術后引流量比較(單位：mL)

表6 2組術后血清學炎性反應指標比較

注：與對照組比較*P<0.05,**P<0.01

研究報道，炎性反應微環境對腫瘤復發與預后產生重要影響，機體炎性反應環境促進腫瘤發生、進展與轉移[13]。有研究報道，機體血清高水平IL-6和CRP與較差的總生存率密切相關[14]。炎性反應因子CRP，IL-6及TNF-α刺激腫瘤細胞增殖與侵襲[15]。IL-8,又名CXC趨化因子8是最早發現的對中性粒細胞有趨化和激活作用的細胞因子,在炎性反應過程中發揮重要作用，研究顯示IL-8升高與乳腺瘤細胞的增殖、存活、運動及血管的形成密切相關,參與腫瘤的發生、發展和轉移過程[16]，近期研究發現新輔助化療降低晚期乳腺癌患者血漿相miR-200c、IL-2R、IL-6和VEGF水平,對晚期乳腺癌有改善作用[17]。組織創傷引起創面滲液，研究顯示急性外傷患者血清中炎性反應因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10顯著升高，影響創面愈合[18],而對創面炎性滲液的研究相對較少，肖麗玲等實驗研究顯示蜂膠降低兔創面滲液中IL-8含量促進愈合[19]，俞為榮等發現創面滲液中炎性反應因子變化早于血清變化，直接反映創面炎性反應狀態[20]，抑制手術創面炎性反應因子IL-6、IL-10分泌，有利于術后恢復[21]。

本研究基于患者術后中醫四診收集、臨床辨證，乳腺癌術后患者多表現出乏力、氣短、懶言、聲低、自汗、頭暈目眩、胸悶胸痛、局部疼痛、痛處不移、皮瓣、瘀斑、舌淡紫或淡黯、齒痕等癥狀，中醫辨證屬氣虛血淤，脈絡淤阻，以益氣活血通絡止痛為功效的三黃煎劑，藥證合拍，顯著改善患者氣虛血瘀癥狀，研究結果顯示三黃煎劑改善手術后氣虛血瘀癥狀同時，顯著減輕創面疼痛、水腫并改善手術皮瓣血運，改善創面引流液顏色并減少引流量，體現出中醫藥通過辨證，改善乳腺癌術后癥狀的同時，可以減輕患者創面炎性反應。創面引流液中炎性反應指標含量術后顯著升高，持續一周以上，三黃煎劑顯著降低創面炎性反應指標CRP、IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-a升高，其中使CRP、IL-6、IL-2R含量降至正常水平。研究顯示，乳腺癌引流液中炎性反應因子刺激乳腺癌細胞生長[22]，減少腋窩引流液中促炎因子TNF-a等含量，有助于改善乳腺癌預后[23]。因此本研究結果顯示三黃煎劑調控乳腺癌術后創面炎性反應與因子，促進患者術后恢復，并改善乳腺癌患者預后，顯示出中醫藥圍手術期干預的有效性。

總之，本研究首次以中醫辨證論治理念指導，采用三黃煎劑改善患者術后氣虛血瘀癥狀的同時，減輕患者創面炎性反應癥狀與引流液中炎性反應指標含量，直接反映了三黃煎劑干預乳腺癌術后創面炎性反應的功效。但是臨床樣本量較少，觀察時間短，僅間接反映了三黃煎劑減少乳腺癌術后轉移復發的潛在功效，今后需要擴大延長觀察5年患者無病生存率變化，以獲得直接中醫藥改善乳腺癌術后生存證據。

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(2016-08-14收稿 責任編輯：徐穎)

AClinicalTrialoftheEffectsofSanHuangDecoctiononInflammatoryResponseofSurgicalWoundinPatientswithBreastCancer

Zhou Jun, Ye Xiaozhou,Tang Tian,Wang Chong,Feng Zheyu,Zhang Ti, Gu Ming, Yao Chang

(DepartmentofBreastDisease,AffiliatedtoNanjingUniversityofTCM,HanZhongRoad155,Nanjing210029,China)

Objective:To observe the clinical efficacy of San Huang decoction(SHD) on improving inflammation of surgical wound after operation in patients with breast cancer and discuss its role in accelerating recovery and prognosis.Methods:A total of 30 breast cancer patients who met the inclusion/exclusion criteria were randomized in to treatment group(n=15) and control group(n=15). Patients in the control group were given routine treatment. On that basis, patients in the treatment group were given liquid SHD, one dose, twice a day. Treatment was given from 1 day before to surgery and 7 days after. Records measured include traditional Chinese medical symptoms, local wound inflammatory symptoms, quantity and sum of drainage fluid and the levels of C reactive protein (CRP)，Interleukin-6(IL-6) Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-8(IL-8), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) from drainage fluid on the surgery day, and after 1, 3, and 7 days of surgery.Results:Compared to control group, traditional Chinese medical symptom scores decreased significantly in the treatment group (P<0.05) as well as the scores of surgical wound inflammatory symptoms. Drainage fluid was reduced significantly with 572.2 mL in the treatment group compared to 700.4 mL in the control group(P<0.05). Levels of CRP，IL-6, IL-2R,IL-8 and TNF-alpha were significantly lower in the treatment group at day 3 and 7 after surgery compared to those in the control group(P<0.05).Conclusion:SHD can effectively reduce the local wound inflammation and improve recovery after breast cancer operation.

SHD; Breast Cancer Surgery; Inflammatory Response; Wound; Traditional Chinese Medicine

R242

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.022

江蘇省中醫院高峰學術人才培養(y2014cr06)；2015年中韓合作項目(313)

周君(1982.02—)，女，碩士，主治中醫師，講師，研究方向：乳腺疾病中西醫診療，E-mail：zhou_jun07@126.com

姚昶(1967.06—)，男，博士，主任中醫師，博士研究生導師，從事創傷修復研究，E-mail：yaochang67@126.com