紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔給藥治療52例晚期卵巢癌效果分析

黃毅超　何志江　劉云軍　李文　何宛謙　林明峰

[摘要] 目的 探討紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔給藥途徑治療晚期卵巢癌的臨床效果。 方法 選擇2005年2月～2007年2月間我院收治的晚期卵巢癌患者52例為觀察組，以同時(shí)期52例晚期卵巢癌患者為對(duì)照組。觀察組行腹腔給藥途徑，對(duì)照組通過(guò)靜脈給藥。比較兩組患者的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組和對(duì)照組的有效率分別為94.2%、88.4%（χ2=4.57，P = 0.133）；中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為28.3個(gè)月、26.4個(gè)月（P = 0.342）；1年生存率分別為79.3%及78.2%（P = 0.572），3年生存率分別為42.5%及43.1%（P = 0.837），5年生存率分別為30.7%及28.4%（P = 0.593），中位生存期分別為36.4個(gè)月、34.2個(gè)月（P = 0.371）。觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。 結(jié)論 紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔給藥治療晚期卵巢癌療效確切，患者遠(yuǎn)、近期療效均有一定改善，值得進(jìn)一步的臨床研究。

[關(guān)鍵詞] 卵巢癌；腹腔灌注；紫杉醇；順鉑

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.31[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）21-0033-02

卵巢癌是常見(jiàn)的婦科腫瘤，發(fā)病率占婦科腫瘤的前5位；70%以上的患者確診時(shí)已是晚期[1]，患者死亡率較高[2]。目前卵巢癌的治療方法較多，除手術(shù)及放化療外，還可以進(jìn)行免疫治療、基因治療[3]、調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]等多種治療手段。但腫瘤細(xì)胞減瘤術(shù)聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療仍然是晚期卵巢癌的一線治療方案，特別是鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇的化療方案已經(jīng)得到國(guó)際上的一致認(rèn)可[5]。但該治療方案多采用靜脈滴注的途徑給藥，由于卵巢癌的生長(zhǎng)多局限于腹腔、盆腔，近年來(lái)卵巢癌腹腔灌注給藥越來(lái)越受到人們的重視；雖然美國(guó)國(guó)立研究院已經(jīng)開(kāi)始倡導(dǎo)經(jīng)腹腔途徑化療，但很多研究機(jī)構(gòu)對(duì)此仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。本研究以52例經(jīng)腹腔途徑化療的卵巢癌患者為研究對(duì)象，探討了腹腔灌注給藥的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年2月～2007年2月間我院收治的晚期卵巢癌患者104例，均由細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診。年齡28～71歲，平均（52.7±8.4）歲；Ⅲ期患者97例，Ⅳ期患者7例；病理分型：腺癌83例，子宮內(nèi)膜樣癌15例，透明細(xì)胞癌4例，未分化癌2例；行滿意腫瘤細(xì)胞減瘤術(shù)（病灶殘留＜2 cm）者63例；行不滿意腫瘤細(xì)胞減瘤術(shù)（病灶殘留≥2 cm）者41例?；颊哳A(yù)計(jì)生存期＞4個(gè)月，KPS評(píng)分≥60分，排除有化療禁忌證者。所有研究對(duì)象對(duì)試驗(yàn)內(nèi)容知情同意，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各52例，兩組患者在年齡、疾病分期、病理類(lèi)型、手術(shù)切除情況等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

1.2 治療方法

觀察組：第1天靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2，第2天腹腔灌注順鉑100 mg/m2，第8天腹腔灌注紫杉醇60 mg/m2；對(duì)照組：第1天靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2，第2天靜脈滴注順鉑75 mg/m2。治療期間采用適當(dāng)?shù)睦?、水化、止吐等支持治療；腹腔給藥組治療前應(yīng)盡可能抽出腹水，配以溫生理鹽水1 000 mL行腹腔灌注，并囑患者每半小時(shí)更換一次體位，共4次。所有患者每21天為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療效果。

1.3 評(píng)價(jià)方法及指標(biāo)

參照相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道[6]，根據(jù)療程結(jié)束后患者彩超、CT及血清學(xué)指標(biāo)分為：完全緩解（CR）：盆腹腔殘留病灶完全消失，血清CA125≤35 kU/L；部分緩解（PR）：盆腹腔殘留病灶減小至原來(lái)一半，血清CA125水平降至治療前一半；穩(wěn)定（SD）：盆腹腔殘留灶無(wú)明顯變化，血清CA125水平降低不明顯或水平上升至化療前2倍；進(jìn)展（PD）：盆腹腔殘留灶增大或發(fā)現(xiàn)新病灶，血清CA125水平升至化療前2倍以上。有效指CR+PR。毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià)參照NCI標(biāo)準(zhǔn)，分0～Ⅳ級(jí)。所有患者隨訪至2012年2月1日觀察患者生存情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)；生存分析用Kaplan-Meier法，生存率的比較用Log-Rank檢驗(yàn)，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

104例患者共完成697個(gè)化療周期，中位化療周期為6，所有患者均完成6個(gè)或6個(gè)以上化療周期。觀察組和對(duì)照組的有效率分別為94.2%、88.4%（χ2=4.57，P = 0.133），見(jiàn)表1。觀察組3例無(wú)效患者均行不滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；對(duì)照組6例無(wú)效患者中，5例行不滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，其中病情進(jìn)展的2例患者均是行不滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

表1 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2 遠(yuǎn)期療效

至2012年2月1日隨訪截止，所有病例均無(wú)失訪。中位隨訪時(shí)間40個(gè)月（7～64個(gè)月）。觀察組及對(duì)照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為28.3個(gè)月、26.4個(gè)月（χ2=0.976，P = 0.342）；1年生存率分別為79.3%及78.2%（χ2=1.267，P = 0.572），3年生存率分別為42.5%及43.1%（χ2=0.538，P = 0.837），5年生存率分別為30.7%及28.4%（χ2=1.476，P = 0.593），中位生存期分別為36.4個(gè)月、34.2個(gè)月（χ2=1.892，P = 0.371）。

2.3 不良反應(yīng)

主要為白細(xì)胞減少、血小板降低、貧血、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)痛、腎功能指標(biāo)異常等，見(jiàn)表2。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率低于觀察組，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.554，P ＞ 0.05）。

表2 兩種不同給藥方式不良反應(yīng)的比較[n（%）]

3 討論

卵巢癌是常見(jiàn)的婦科疾病，發(fā)病率高、死亡率高、患者早期診斷困難，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。目前手術(shù)聯(lián)合放化療結(jié)合的綜合治療仍然是卵巢癌的主要治療方式。以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療自上世紀(jì)80年代就開(kāi)始在臨床廣泛使用。而以鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇的化療目前已經(jīng)是卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。Ozols[7]認(rèn)為，紫杉醇聯(lián)合順鉑的化療方案較其他治療方案對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存率及中位生存時(shí)間的提高更有益。由于不是所有患者腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)都能取得滿意的效果[8]，因此卵巢癌患者減滅術(shù)后應(yīng)及時(shí)開(kāi)始化療[9]。

然而，盡管腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的藥物化療可使晚期卵巢癌患者達(dá)到完全緩解，但有超過(guò)60%的患者復(fù)發(fā)；考慮到腹腔種植轉(zhuǎn)移是卵巢癌的一大特征，自上世紀(jì)50年代開(kāi)始，腹腔化療逐漸進(jìn)入人們的視野?；熕幬锿ㄟ^(guò)腹腔灌注，不僅可以直接進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，提高腫瘤中的藥物濃度，而且由于藥物通過(guò)門(mén)靜脈首先進(jìn)入肝內(nèi)，經(jīng)過(guò)肝的代謝后會(huì)減少全身的不良反應(yīng)；同時(shí)，腹腔給藥還提高局部藥物滯留時(shí)間，使瘤組織長(zhǎng)時(shí)間接觸化療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)腹腔灌注給藥可使腫瘤表面藥物濃度達(dá)靜脈給藥的20倍。Mano[10]發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔給藥可以顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期，但對(duì)總生存時(shí)間并無(wú)顯著影響。本研究中，腹腔灌注給藥組的臨床有效率、無(wú)進(jìn)展生存期、生存率略優(yōu)于靜脈組，但統(tǒng)計(jì)學(xué)并未提示有顯著性差異，考慮可能與樣本例數(shù)較少有關(guān)。

由于腹腔灌注藥物的滲透能力有限，只有1～3 mm腫瘤表層組織可以得到較高的藥物濃度，因此腹腔給藥對(duì)腫瘤直徑較大或多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者療效欠佳，而對(duì)腹腔內(nèi)廣泛顆粒轉(zhuǎn)移患者效果較好。進(jìn)入腹腔的藥物可以很快通過(guò)腹膜進(jìn)入血液循環(huán)，雖然腹腔給藥可以經(jīng)過(guò)肝臟首過(guò)減毒，但其與靜脈給藥有著相似的骨髓抑制、消化道反應(yīng)等；甚至由于腹腔灌注藥物劑量較大，不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)較靜脈給藥重[11]。本研究也的確觀察到了腹腔灌注組不良反應(yīng)的發(fā)生較靜脈給藥組高，與文獻(xiàn)報(bào)道類(lèi)似。

總之，晚期卵巢癌患者選擇紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔給藥治療效果略優(yōu)于靜脈給藥，患者不良反應(yīng)可耐受，值得進(jìn)一步臨床研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Poveda Velasco A，Casado Herraez A，Cervantes Ruiprrez A，et al. Treatment guidelines in ovarian cancer[J]. Clin Transl Oncol，2007，9（5）：308-316.

[2]Cannistra SA. Cancer of the ovary[J]. N Engl J Med，2004，351（24）：2519-2529．

[3]Huang F，Tong X，F(xiàn)u L，et al. Knockdown of STAT3 by shRNA inhibits the growth of CAOV3 ovarian cancer cell line in vitro and in vivo[J]. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2008，40（6）：519-525.

[4]Suga S，Kato K，Ohgami T，et al. An inhibitory effect on cell proliferation by blockage of the MAPK/estrogen receptor/MDM2 signal pathway in gynecologic cancer[J]. Gynecol Oncol，2007，105（2）：341-350.

[5]Ozols RF，Bundy BN，Greer BE，et al. Phase Ⅲ trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage Ⅲ ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study[J]. J Clin Oncol，2003，21（17）：3194-3200.

[6]陳亦樂(lè)，劉艷瓊，唐迪紅，等. 晚期卵巢上皮性癌不同化療途徑臨床對(duì)比研究[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43（2）：110-114.

[7]Ozols RF. Paclitaxel plus carboplatin in the treatment of ovarian cancer[J]. Semin Oncol，1999，26（1 Suppl 2）：84-89.

[8]Bristow RE. Predicting surgical outcome for advanced ovarian cancer, surgical standards of care, and the concept of kaizen[J]. Gynecol Oncol，2009，112（1）：1-3.

[9]Delcayre A，Le Pecq JB. Exosomes as novel therapeutic nanodevices[J]. Curr Opin Mol Ther，2006，8（1）：31-38.

[10]Mano MS，Awada A，Minisini A，et al. Remaining controversies in the upfront management of advanced ovarian cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2004，14（5）：707-720.

[11]楊雙，王曉暉，林曉華. 紫杉醇聯(lián)合順鉑不同給藥途徑對(duì)晚期卵巢癌療效的影響[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2010，31（5）：646-647.

（收稿日期：2012-05-18）