阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清脂聯素水平與其認知功能的相關性

李 倩，劉運秋，蘭 璇，劉曉宇

(開灤總醫院呼吸科，河北 唐山 063000)

·論著·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清脂聯素水平與其認知功能的相關性

李 倩，劉運秋*，蘭 璇，劉曉宇

(開灤總醫院呼吸科，河北 唐山 063000)

目的探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)患者血清脂聯素(adiponectin，APN)水平與其認知功能的相關性。方法選取我院就診的OSAHS患者94例作為OSAHS組，同時從健康體檢中心選取非OSAHS健康人群93例作為正常對照組。收集其人口學資料及臨床檢驗指標，采用酶聯免疫吸附測定(enzymes linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測血清APN水平。采用36導多導睡眠圖監測儀進行睡眠呼吸監測。用重復性成套神經心理狀態測驗量表(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)和簡易精神狀態量表(Mini-Mental State Examinatlon，MMSE)進行認知功能評定。結果①與正常組相比，OSAHS組血清APN水平降低，RBANS認知功能量表評分包括即刻記憶、視覺廣度、注意力、延遲記憶及總分均下降；②OSAHS患者血清APN與體質量指數、胰島素抵抗指數、呼吸暫停低通氣指數、氧分壓<90%占監測時間的百分比呈負相關，與平均氧飽和度呈正相關；③在OSAHS患者中，與非認知功能障礙組相比，認知功能障礙組血清APN水平降低；④經Logistic回歸分析發現，APN是OSAHS患者認知功能的保護性因素(OR=0.212，P=0.008)；⑤APN與OSAHS患者RBANS認知功能量表評分包括即刻記憶、注意力、延遲記憶及總分呈正相關。結論OSAHS患者血清APN水平及認知功能評分均降低，且APN水平與認知功能評分呈正相關，是其認知功能的保護性因素，提示血清APN水平下降可能參與了OSAHS患者認知功能受損的發生及發展過程。

睡眠呼吸暫停，阻塞性；脂聯素；認知

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome，OSAHS)是一種常見的睡眠相關呼吸障礙性疾病，表現為睡眠中反復出現低通氣或呼吸暫停等情況，引起低氧血癥、高碳酸血癥，導致睡眠結構紊亂，甚至造成心腦血管乃至多器官損害，嚴重影響患者的生活質量。近年來研究發現，OSAHS可以導致患者腦結構和功能出現缺陷，表現為認知能力明顯降低，目前其發病機制還不是很明確，可能與低氧血癥、氧化應激等機制有關[1]。脂聯素(adiponectin，APN)是脂肪細胞分泌的一種蛋白質，它除了能夠增加胰島素的敏感性并參與糖脂代謝過程以外，還與認知功能具有一定的聯系[2]。目前研究表明OSAHS患者常常合并血清APN水平下降[3]。本研究探討OSAHS患者血清APN水平與其認知功能的相關性，旨在為其認知功能障礙的預防和治療提供重要線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月—2017年1月于我院呼吸科就診的OSAHS患者94例作為OSAHS組，其中男性56例，女性38例，年齡20～79歲，平均(52.24±13.57)歲。將OSAHS組根據簡易精神狀態量表(Mini-MentalStateExaminatlon，MMSE)評定結果分為認知功能障礙(cognitiveimpairment，CI)組39例和非認知功能障礙(non-cognitiveimpairment，NCI)組55例。同時從醫院健康體檢中心選取非OSAHS健康人群93例作為正常對照組，其中男性49例，女性44例，年齡20～79歲，平均(52.63±14.12)歲。2組性別、年齡、受教育年限差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準和排除標準OSAHS的診斷符合2011年《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》標準。排除標準：①存在慢性阻塞性肺病、間質性肺病等慢性缺氧性疾病；②患有糖尿病、甲狀腺等內分泌相關疾病；③合并嚴重心(心功能>2級)、肝(肝酶≥2倍的正常上限值)、腎功能不全(eGFR≤60mL·min-1·1.73m-2)及感染、腫瘤等疾病；④嚴重高血壓(3級及以上)、腦卒中、神經精神異常及其他中樞神經系統疾病；⑤正在服用鎮靜安眠等影響睡眠和精神狀態的藥物，以及酗酒者；⑥有失語、構音障礙、耳聾及嚴重視力障礙者；⑦年齡≥80歲。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 記錄患者的人口學資料，包括年齡、性別、教育情況、體質量指數(bodymassindex，BMI)、收縮壓(systolicbloodpressure，SBP)、舒張壓(diastolicbloodpressure，DBP)。收集其臨床檢驗結果，包括空腹血糖(fastingplasmaglucose，FPG)、空腹胰島素(fastinsulin，FINS)、總膽固醇(totalcholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C)，并計算胰島素抵抗指數(homeostasismodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR)。

1.3.2 血清APN檢測 患者于晨起6～7時抽取空腹靜脈血3mL，室溫放置30min后3 000r/s離心15min，收集上清液放入-80 ℃冰箱中待用。采用酶聯免疫吸附測定(enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)法檢測血清APN水平。試劑盒購于聯科生物技術有限公司(MultiSciencesBiotechCo.,Ltd)，批內、批間變異系數小于10%。

1.3.3 夜間多導睡眠圖監測 受試者置身于安靜、舒適的多導睡眠圖監測室內，應用美國Polysmith公司生產的36導多導睡眠圖監測儀對其進行睡眠呼吸監測；受試者在監測前48h內禁止服用鎮靜安眠藥物，禁止喝咖啡、茶及酒等興奮性飲品；監測當天向患者告知監測的目的意義及方法，以消除可能出現的緊張、焦慮等心理狀況；于當晚22時開始監測，監測時間>7h，記錄受試者呼吸暫停低通氣指數(apneahypoventilationindex，AHI)、夜間最低血氧飽和度(lowestoxygensaturation，SaO2min)、平均氧飽和度(meanoxygensaturation，SaO2mean)、SaO2<90%占監測時間的百分比(%night-timespentwithoxygensaturation<90%，TSat90)。

1.3.4 認知功能評定 ①認知功能評定重復性成套神經心理狀態測驗量表(RepeatableBatteryfortheAssessmentofNeuropsyehologicalStatus，RBANS)[4]具有良好的信度和效度[5]，是評價認知功能的敏感工具。其包括5個分測驗，每個分測驗下設2個子測驗：即時記憶(包括詞匯學習和故事復述)、視覺廣度(包括圖形臨摹和線條定位)、言語功能(包括圖畫命名和語義流暢)、注意力(包括數字廣度和編碼任務)和延遲記憶(包括詞匯、故事、圖形回憶和詞匯再識)。將以上5個分測驗得分相加，經查表以后獲得一個校正年齡影響的總分。②采用MMSE對患者進行認知功能評定，以進一步區分是否存在認知功能障礙。該量表包括以下5個方面：定向力、記憶力、注意力及計算力、回憶能力、語言能力。共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或答不知道評0分，量表總分范圍為0～30分。評判標準：文盲≤17分，小學學歷≤20分，中學及以上學歷≤24分(大于以上分值為正常)。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；單因素相關性采用Pearson或Spearman相關分析；多因素相關性采用多元逐步回歸分析或偏相關分析；危險因素篩查采用非條件Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1OSAHS組與正常組一般資料比較 與正常組相比，OSAHS組BMI、HOMA-IR、AHI、TSat90水平升高，而APN、SaO2min、SaO2mean水平降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組年齡、教育年限、性別、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

組別例數年齡(歲)教育(年)性別(例數)男性女性BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)OSAHS9452.24±13.5710.58±3.17563826.31±3.18120.75±17.9380.16±9.734.83±1.121.98±0.74正常組9352.63±14.1210.93±2.52494422.25±2.93120.34±15.7579.52±10.104.79±1.011.65±0.58t/χ20.3520.6030.9001.4310.5120.6740.4211.039P0.6180.5160.3430.0150.6330.5090.5370.257組別例數HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HOMA-IRAPN(mg/L)AHI(次/h)SaO2min(%)SaO2mean(%)TSat90(%)OSAHS940.98±0.362.95±0.783.15±0.932.32±0.6419.65±4.7170.53±5.4287.26±6.3314.12±3.27正常組931.11±0.192.84±0.751.93±0.463.26±0.583.42±0.9389.31±4.9797.42±7.931.64±0.51t0.9180.7935.1842.9517.5394.5284.7369.382P0.3220.3670.0000.0040.0000.0000.0000.000

2.2 OSAHS組與正常組RBANS評分比較 與正常組相比，OSAHS組即刻記憶、視覺廣度、注意力、延遲記憶及總分下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組言語功能評分，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 APN與一般資料相關性 對OSAHS組進行單因素相關分析發現，APN與BMI、HOMA-IR、AHI、TSat90呈負相關，與SaO2min、SaO2mean呈正相關。以APN為因變量，年齡、教育、性別、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR、AHI、SaO2min、SaO2mean、TSat90為自變量進行多元逐步回歸分析發現，APN仍與BMI、HOMA-IR、AHI、TSat90呈負相關，與SaO2mean呈正相關。見表3，4。

表2 OSAHS組與正常組RBANS評分比較Table 2 Comparison of RBANS scores in OSAHS group and control group 分)

表3 APN與一般資料的相關性Table 3 Correlation of APN with general informations in patients with OSAHS

表4 APN與一般資料的多元逐步回歸分析Table 4 Multiple stepwise regression analysis for APN and general informations in patients with OSAHS

2.4 OSAHS患者CI組與NCI組一般資料比較 與NCI組相比，CI組年齡較大、受教育水平較低，HOMA-IR、AHI、TSat90水平較高，APN、SaO2mean水平較低，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SaO2min水平差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.5 OSAHS患者認知功能障礙危險因素篩查 經Logistic回歸分析校正年齡、性別、教育、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、APN、AHI、SaO2min、SaO2mean、TSat90的影響后發現，年齡、HOMIA-IR、APN、AHI、SaO2mean、TSat90是OSAHS患者認知功能障礙的危險因素，其中年齡、HOMIA-IR、AHI、TSat90是破壞性因素，而APN、SaO2mean是保護性因素，見表6，7。

2.6 APN與OSAHS患者RBANS評分的相關性 對OSAHS患者進行單因素相關分析發現，APN與即刻記憶、注意力、延遲記憶及總分呈正相關；偏相關分析在校正年齡、性別、教育、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、AHI、SaO2min、SaO2mean、TSat90的影響后發現，APN仍與即刻記憶、注意力、延遲記憶及總分呈正相關。見表8。

組別例數年齡(歲)教育(年)性別(例數)男性女性BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)CI組 3957.34±11.399.02±3.43261326.55±2.83120.77±16.9280.53±8.934.84±1.372.01±0.54NCI組5550.53±13.5211.23±3.01302525.93±3.02120.68±16.4280.01±9.144.82±1.651.89±0.79t/χ22.4732.2951.3920.7940.4820.5160.3511.874P0.0140.0230.2380.4310.6440.5970.7170.062組別例數HDL-C(mmol/LLDL-C(mmol/L)HOMA-IRAPN(mg/L)AHI(次/h)SaO2min(%)SaO2mean(%)TSat90(%)CI組 390.97±0.283.02±0.694.13±1.361.69±0.5123.48±4.9170.02±5.3184.56±7.8318.25±3.04NCI組550.10±0.162.98±0.872.52±0.992.87±0.8215.52±5.3371.54±4.6290.11±8.1710.47±2.98t1.0630.6292.6283.1794.6180.5982.4375.115P0.3850.5520.0100.0020.0000.4590.0180.000

表6 變量賦值表Table 6 Variable assignment table

表7 OSAHS患者認知功能障礙危險因素Logistic回歸分析Table 7 Logistic regression analysis of risk factors for cognitive deficits in patients with OSAHS

表8 APN與OSAHS患者RBANS評分相關性Table 8 Correlation of serum APN with RBANS scale scores in patients with OSAHS

3 討 論

OSAHS作為一種慢性缺氧性疾病，可以導致多種并發癥的發生，如血脂紊亂、2型糖尿病、高血壓、冠心病、心力衰竭、腦卒中、肺動脈高壓以及神經認知功能缺陷等[6]。其中，與認知功能的相關性越來越被人們所關注。國外一項為期5年的隨訪研究顯示，與對照組相比，OASHS患者發生癡呆的風險增加1.7倍；在50～59歲中年男性患者中，發生癡呆的風險增加6倍；在70歲以上老年女性患者中，其風險增加3.2倍[7]。OSAHS導致的認知功能障礙表現為記憶力、注意力、執行力、處理問題能力、計劃能力、定向能力、精神活動可塑性降低[8]。本研究結果也顯示，OSAHS患者認知功能評分包括即刻記憶、視覺廣度、注意力、延遲記憶及總分均降低。與上述結果基本一致。伴隨OSAHS出現的認知功能障礙，嚴重影響患者的日常工作及生活質量，因此探索其可能的發病機制、尋找有效的預防和治療方法十分重要。

APN是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，主要由白色脂肪組織合成，它主要參與調節糖脂代謝和胰島素敏感性，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化及心血管保護等作用[9]。研究表明OSAHS可以導致患者血清脂聯素水平下降[3，10]。本研究結果也顯示，OSAHS患者血清APN水平明顯降低，并且與AHI、TSat90、SaO2mean等缺氧低通氣指標相關。OSAHS患者血清APN水平下降可能與以下原因有關：①OSAHS引起的夜間低氧血癥及覺醒次數增多可以導致機體的交感神經系統活躍，血清兒茶酚胺的水平升高，而異丙腎上腺素可以抑制APN基因的表達；②OSAHS可以導致機體氧化應激水平升高，TNF-α、IL-6的表達明顯增加[11-12]，而IL-6、TNF-α可以抑制APN的合成和分泌；③OSAHS常可以導致肥胖，而伴隨肥胖出現的脂肪細胞炎癥反應增加可以抑制APN基因的表達[13]。

目前許多研究已經發現APN與糖尿病、阿爾茨海默病、帕金森病等導致的認知功能下降相關，但與OSAHS認知功能障礙之間關系的深入研究甚少。本研究結果顯示，OSASH患者血清APN水平及認知功能明顯下降，并且兩者之間呈正相關；危險因素分析也發現APN是OSAHS患者認知功能的保護性因子。因此，筆者認為血清APN下降可能參與OASHA患者認知功能障礙的發生及發展過程，通過查閱文獻發現其機制可能主要為以下2個方面。①腦內胰島素信號通路對于認知功能的維持具有重要的作用，研究表明胰島素抵抗與認知功能障礙密切相關[14]。OSHAS患者常合并胰島素抵抗[15]，本研究也得出了相同的結果，因此這可能是其出現認知功能障礙的原因之一。目前APN在外周組織中改善胰島素敏感性的作用已經明確，而在中樞神經系統中，有基礎研究發現，APN可以通過改善腦內AMPK和PI3K/Akt胰島素信號傳導途徑，抑制小鼠海馬β淀粉樣蛋白、tau蛋白的表達和沉積，起到保護神經元和提高認知的作用[16]。②氧化應激導致的各種炎癥因子增加參與了腦損傷及認知功能障礙的形成[17]。研究表明OSAHS患者機體氧化應激水平升高，多種炎癥因子表達水平增加，與其神經認知功能下降相關[18]。而APN作為一種細胞因子，具有抗炎、抗氧化應激的作用[19]。有研究發現APN可以抑制紅藻氨酸誘導的氧化應激對小鼠海馬神經元的損傷[20]。通過以上研究結果，筆者推測APN與OSAHS認知功能之間可能是通過胰島素抵抗與氧化應激聯系起來的。

綜上所述，OSAHS患者伴有血清APN水平及認知功能下降，并且APN水平下降與其認知功能受損相關。由于本研究屬于回顧性分析，樣本量較小，加之參與OSAHS認知功能損傷的因素較多，因此對于血清APN下降與認知功能受損是否存在因果關系還需要大樣本前瞻性臨床試驗來進一步證實。

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(本文編輯：劉斯靜)

Association of serum adiponectin levels with cognitive function in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

Li Qian， Liu Yun-qiu*， Lan Xuan， Liu Xiao-yu

(DepartmentofRespiratoryMedicine，KailuanGeneralHospital，HebeiProvince,Tangshan063000,China)

ObjectiveToinvestigatetheassociationofserumadiponectin(APN)levelswithcognitivefunctioninpatientswithobstructivesleepapnea-hypopneasyndrome(OSAHS).MethodsAtotalof94patientswithOSAHScaredatourhospitaland93healthycontrolswithoutOSAHSfromthemedicalexaminationcenterwererecruited.Dataondemographiccharacteristicsandclinicalparameterswerecollected.APNwasmeasuredbyenzymeslinkedimmunosorbentassay(ELISA).CognitiveperformancewasassessedbytheRepeatableBatteryfortheAssessmentofNeuropsychologicalStatus(RBANS)andMini-MentalStateExaminatlon(MMSE).Results①Comparedwithcontrols,SerumAPNlevelsandRBANSscoresincludingimmediatememory,visuospatial/constructional,attention,delayedmemoryandtotalscoreswerealllowerinpatientswithOSAHS. ②APNwasnegativelycorrelatedwithbodymassindex,Homeostasismodelassessmentforinsulinresistance,apneahypoventilationindexand%night-timespentwithoxygensaturation<90%,butpostivelycorrelatedwithmeanoxygensaturation. ③InpatientswithOSAHS,cognitiveimpairmentgrouphadlowerlevelsofAPNthannon-cognitiveimpairmentgroup. ④LogisticregressionanalysisshowedthatAPNwasaprotectivefactorofcognitivefunctioninpatientswithOSAHS(OR=0.212,P=0.008); ⑤APNwaspostivelycorrelatedwithRBANSscoresincludingimmediatememory,attention,delayedmemoryandtotalscoresinpatientswithOSAHS.ConclusionPatientswithOSAHShavelowerserumAPNlevelsandworsecognitiveperformance,andserumAPNwaspostivelycorrelatedwiththeircognitiveperformance,suggestingthatserumAPNmaybeinvolvedincognitivedeficitsofpatientswithOSAHS.

sleepapnea,obstructive；adiponectin;cognition

2017-03-09；

2017-03-22

李倩(1982-)，女，山東淄博人，開灤總醫院主治醫

R563.8

A

1007-3205(2017)09-1001-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.003

師，醫學碩士，從事呼吸系統疾病診治研究。

*通訊作者