急性缺血性腦卒中患者心率變異性與同型半胱氨酸的相關(guān)性分析

邱會(huì)卿，張忠霞，劉 娜，孟 莉，王銘維

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050031)

·論著·

急性缺血性腦卒中患者心率變異性與同型半胱氨酸的相關(guān)性分析

邱會(huì)卿，張忠霞，劉 娜，孟 莉，王銘維*

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050031)

目的探討急性缺血性腦卒中患者心率變異性(heart rate viability,HRV)與血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的相關(guān)性。方法收集神經(jīng)內(nèi)科住院患者中，根據(jù)影像學(xué)檢查確診為急性缺血性腦卒中的患者94例為病例組，選擇同期在我院體檢的健康志愿者82例作為對(duì)照組。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)對(duì)病例組進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分；采用酶聯(lián)免疫法常規(guī)檢測(cè)2組的Hcy水平，采用頻譜分析技術(shù)對(duì)2組進(jìn)行短程5 min的HRV監(jiān)測(cè)及記錄，比較2組間Hcy及HRV各指標(biāo)差異，分析病例組HRV與NIHSS評(píng)分、Hcy水平的相關(guān)性。結(jié)果①與對(duì)照組相比，病例組的Hcy水平顯著增高(P<0.05)；②與對(duì)照組相比，病例組HRV時(shí)域指標(biāo)RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of NN intervals, SDNN)、相鄰RR間期之差的均方根(root-mean-square successive difference,RMMSD)、相鄰RR間期差值大于50 ms的百分比(percentage value of NN50 count,PNN50)、頻域指標(biāo)中的低頻(low frequency,LF)和高頻(high frequency,HF)均顯著降低(P<0.05)，而頻域指標(biāo)中反映交感-迷走神經(jīng)平衡的低頻與高頻比值(LF/HF)顯著增高(P<0.05)；③病例組HRV指標(biāo)LF/HF與NIHSS呈正相關(guān)，而HRV其余指標(biāo)與NIHSS評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)；④病例組HRV指標(biāo)除LF/HF與Hcy水平呈正相關(guān)外，HRV其余指標(biāo)均與Hcy呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論急性缺血性腦卒中患者同時(shí)存在Hcy和HRV水平的異常；HRV水平隨神經(jīng)功能缺損的加重變異程度增加，并且與Hcy水平密切相關(guān)。

卒中；心率變異性；同型半胱氨酸

心率變異性(heartrateviability,HRV)是指逐次心動(dòng)周期之間時(shí)間的微小變化，即竇性心率不齊的程度，是反映自主神經(jīng)活動(dòng)的指標(biāo)之一，目前已廣泛用于心臟性猝死、急性心肌梗死、心力衰竭患者[1-3]危險(xiǎn)性的預(yù)測(cè)及糖尿病[4]、高血壓[5]等患者自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷的評(píng)估。多數(shù)關(guān)于缺血性卒中自主神經(jīng)功能紊亂的研究均局限于急性期的心率和血壓變化，而對(duì)自主神經(jīng)癥狀的定量評(píng)估資料卻較少[6]。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HRV在重癥卒中患者中明顯降低[7]，但目前其機(jī)制尚不完全清楚。高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平是引起動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病的獨(dú)立漸進(jìn)性危險(xiǎn)因素[8]，其水平與心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[9-12]。有報(bào)道顯示，在2型糖尿病患者中，Hcy水平與HRV呈顯著負(fù)相關(guān)[13]。但最近的另一項(xiàng)報(bào)道顯示，印度年輕健康男性的血漿Hcy水平與HRV并無(wú)顯著相關(guān)性[14]。急性缺血性腦卒中患者HRV是否存在變異？與血漿Hcy是否相關(guān)？本研究擬對(duì)此進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2016年1月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院、經(jīng)腦影像學(xué)(CT或MRI)確診為缺血性腦卒中的患者94例為病例組，其中男性42例，女性52例，年齡44～84歲，平均(65.1±6.5)歲。選擇同期來(lái)我院進(jìn)行健康體檢者82例為對(duì)照組，男40例，女42例，年齡46～75歲，平均(62.5±8.3)歲。2組性別、年齡等基本資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；急性缺血性腦卒中發(fā)病后3d內(nèi)入院；②入院時(shí)無(wú)心律失常，包括房顫；③無(wú)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)和HRV的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等；④無(wú)發(fā)熱(體溫>37 ℃)，無(wú)惡性高血壓(收縮壓>220mmHg,或舒張壓>120mmHg)，入院時(shí)無(wú)血流動(dòng)力學(xué)改變；⑤無(wú)其他重大疾病，包括腎衰竭、惡性腫瘤、電解質(zhì)紊亂等影響心臟活動(dòng)的疾病；⑥檢測(cè)前未接受已知能影響自主神經(jīng)活性的藥物，如β受體阻滯劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往診斷為雙相情感障礙或抑郁癥，器質(zhì)性精神障礙；②明確證據(jù)證實(shí)為感染性疾病、免疫性疾病、非免疫血管病、高凝狀態(tài)、血液病、遺傳性血管病以及吸毒等所致急性腦梗死；③2個(gè)月內(nèi)服用維生素B12、葉酸。

1.2.2 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NationalInstitutesofHealthStrokeScale,NIHSS)評(píng)分 根據(jù)NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估病例組神經(jīng)功能缺損情況。分值越高，表明缺損情況越嚴(yán)重。

1.2.3 血樣采集和Hcy檢測(cè) 所有受試者入院后采集血標(biāo)本，標(biāo)本采集前常規(guī)禁食禁水12h，晨間靜脈采血5mL，應(yīng)用美國(guó)BACKMAN全自動(dòng)生化分析儀CX-9及配套的試劑盒，檢測(cè)血Hcy。

1.2.4 短程HRV測(cè)定 采用荷蘭MindMediaB.V.公司的BioTrace+SoftwareforNeXus-10(版本：V20099a4)測(cè)定、分析短時(shí)HRV，評(píng)定自主神經(jīng)功能。受試者均在 9：00～12：00進(jìn)行測(cè)定，受測(cè)前24h未飲用過(guò)含咖啡因、乙醇等飲料，剔除心電圖檢查異常者，休息 15min后處于安靜、放松狀態(tài)取坐位測(cè)定，連續(xù)記錄5min。

分析指標(biāo)：(1)時(shí)域指標(biāo)：①全程竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(standarddeviationofNNintervals,SDNN)；②全部相鄰RR間期差值的均方根(root-mean-squaresuccessivedifference,RMSSD)；③相鄰RR間期差值大于 50ms的百分比(percentagevalueofNN50count,PNN50)。其中，SDNN主要反映交感神經(jīng)的張力大小，而RMSSD和PNN50均反映迷走神經(jīng)張力的改變。(2)頻域指標(biāo)：①低頻功率(lowfrequency,LF)，頻段為0.04～0.15Hz，主要反映交感神經(jīng)功能水平；②高頻功率(highfrequency,HF)，頻段為0.15～0.4Hz，反映迷走神經(jīng)功能水平；③低頻與高頻功率比值(LF/HF)，反映交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)功能二者的均衡性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組Hcy水平比較 病例組Hcy水平為(18.22±2.43)μmol/L，對(duì)照組Hcy水平為(11.32±2.32)μmol/L，病例組Hcy水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=19.191，P<0.05)。

2.2 2組HRV各時(shí)域、頻域指標(biāo)比較 病例組時(shí)域指標(biāo)SDNN、RMSSD、PNN50及頻域指標(biāo)LF、HF均顯著下降，而頻域指標(biāo)中LF/HF顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

組別例數(shù)HRV時(shí)域指標(biāo)(ms)SDNNRMSSDPNN50HRV頻域指標(biāo)LF(ms2/Hz)HF(ms2/Hz)LF/HF對(duì)照組82143.15±27.2038.23±11.0017.14±12.301270.37±58.30919.34±91.101.87±0.35病例組9442.66±13.1030.76±8.006.54±3.30813.53±44.20543.78±67.502.45±1.12t31.8445.0878.03358.99231.3164.500P0.0000.0000.0000.0000.0000.000

2.3 病例組NIHSS評(píng)分與HRV各指標(biāo)相關(guān)性分析 病例組NIHSS評(píng)分為(23.66±7.70)分，與HRV指標(biāo)中的LF/HF呈正相關(guān)，與HRV的其余指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 病例組NIHSS評(píng)分與HRV各指標(biāo)的相關(guān)性Tbale 2 Correlation between NIHSS score and HRV index in case group

2.4 病例組Hcy水平與HRV各指標(biāo)相關(guān)性分析 Hcy水平與HRV指標(biāo)中的LF/HF呈正相關(guān)，與HRV的其余指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 病例組HRV各指標(biāo)與Hcy水平的相關(guān)性Table 3 Correlation between HRV and Hcy in case group

3 討 論

自主神經(jīng)功能損傷是急性缺血性腦卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥，無(wú)論是大動(dòng)脈粥樣硬化還是小血管阻塞，二者均使心臟自主神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)受到顯著損傷，其病理生理學(xué)機(jī)制并未完全清楚，但可能與交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)和迷走神經(jīng)抑制有關(guān)，這些可能與大腦前額葉皮層區(qū)、腦干區(qū)、大腦半球區(qū)的梗死及自主神經(jīng)通路的損傷有關(guān)，尤其是合并腦島受損，可能與自主神經(jīng)功能受損有顯著相關(guān)性[15]。而心臟自主神經(jīng)功能的失衡導(dǎo)致了急性缺血性卒中患者心率和血壓調(diào)節(jié)的異常，與增高的心率失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病死率密切相關(guān)，從而預(yù)測(cè)這些患者臨床預(yù)后可能會(huì)較差。

HRV作為反映神經(jīng)體液因素與竇房結(jié)相互作用平衡關(guān)系的一種檢測(cè)方法，因其無(wú)創(chuàng)性、可定量性及可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，可用于評(píng)估腦卒中患者的自主神經(jīng)功能水平，并預(yù)測(cè)其預(yù)后[16]。時(shí)域分析是將每次竇性心搏的RR間期數(shù)值進(jìn)行采集，按時(shí)間順序進(jìn)行排列后統(tǒng)計(jì)分析。交感神經(jīng)張力增強(qiáng)時(shí)，HRV降低；迷走神經(jīng)張力增強(qiáng)時(shí)，HRV升高[17]。在本研究中，對(duì)SDNN(反映交感神經(jīng)張力水平)和RMSSD、PNN50(反映迷走神經(jīng)張力水平)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中組的上述3種指標(biāo)均較對(duì)照組顯著降低，表明其交感神經(jīng)張力增強(qiáng)，而迷走神經(jīng)張力減弱。

HRV頻域分析法通過(guò)分解心率波動(dòng)曲線，得到不同頻率和振幅的正弦曲線，對(duì)得到的HRV頻譜進(jìn)行計(jì)算，得到功率譜密度，可分析自主神經(jīng)包括交感副交感各自的水平和二者的平衡狀態(tài)，彌補(bǔ)時(shí)域分析的不足[18]。本研究中，對(duì)LF(反映交感神經(jīng)調(diào)節(jié)作用)、HF(反映迷走神經(jīng)傳出活動(dòng))及LF/HF(反映交感與迷走神經(jīng)支配均衡性)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)病例組LF、HF均顯明顯降低，說(shuō)明交感神經(jīng)增強(qiáng)而迷走神經(jīng)減弱，LF/HF顯著增高，反映出二者的不均衡性。表明急性缺血性腦卒中患者的HRV異常，自主神經(jīng)功能受損。

HRV與急性缺血性腦卒中是否具有相關(guān)性？最近美國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)道了對(duì)12 550名中年人22年的隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其中有816名發(fā)生了卒中，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，HRV的各項(xiàng)指標(biāo)與卒中的發(fā)生并無(wú)顯著的相關(guān)性，而只與糖尿病的發(fā)生相關(guān)[19]。在伴有輕微缺血性卒中的高血壓患者中，自主神經(jīng)癥狀的顯著增多被認(rèn)為與抑郁有關(guān)，與卒中的特征無(wú)關(guān)[6]。另有學(xué)者報(bào)道，急性大腦半球缺血性腦卒中患者的NIHSS分值與HRV顯著相關(guān)[20]。早期評(píng)估HRV可以預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者進(jìn)行性卒中的發(fā)生。Constantinescu等[21]發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腦中動(dòng)脈發(fā)生卒中的患者與左側(cè)半球卒中的患者相比，右側(cè)卒中者的HRV下降更為明顯，認(rèn)為與右側(cè)島葉有關(guān)，因其在心搏自律調(diào)節(jié)中起重要作用，可以直接或間接影響心臟功能。本研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者的HRV各指標(biāo)與其N(xiāo)IHSS評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，說(shuō)明患者的運(yùn)動(dòng)功能缺損越嚴(yán)重，其自主神經(jīng)功能也相應(yīng)越差。當(dāng)腦組織供血供氧不足、顱內(nèi)壓增高，外部或內(nèi)環(huán)境應(yīng)激等造成去甲腎上腺素、腎上腺素等兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)分泌增加，心臟自主神經(jīng)功能紊亂，HRV會(huì)發(fā)生改變；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性也可能與HRV相關(guān)[22]。

Hcy在血漿中存在的形式包括氧化型和還原型。有關(guān)血漿Hcy與缺血性腦卒中之間的研究已很多，多認(rèn)為血漿Hcy水平是加重冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立相關(guān)因素[23]。而HRV與Hcy在急性缺血性腦卒中患者是否具有相關(guān)性報(bào)道較少。本研究對(duì)缺血性腦卒中患者的血漿Hcy水平與HRV的時(shí)域、頻域指標(biāo)變化進(jìn)行了相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)二者的相關(guān)性明顯。提示患者的自主神經(jīng)功能失衡、交感神經(jīng)張力增強(qiáng)、迷走神經(jīng)功能下降，可以通過(guò)Hcy水平間接反映出來(lái)，這為臨床醫(yī)師對(duì)自主神經(jīng)功能、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的判斷提供了幫助。

當(dāng)然，隨著病情的恢復(fù)或惡化，急性期HRV各指標(biāo)有可能提高或下降更加明顯(LF/HF除外)，對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行HRV分析和臨床預(yù)后的長(zhǎng)期追蹤尚有待完成；另外，對(duì)于不同腦區(qū)卒中患者沒(méi)有進(jìn)行詳細(xì)分組，其相應(yīng)的HRV與Hcy的改變還需進(jìn)一步的觀察研究。

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(本文編輯：劉斯靜)

Correlation analysis of heart rate variability and plasma homocysteine in patients with ischemic stroke

QIU Hui-qing, ZHANG Zhong-xia, LIU Na, MENG Li，WANG Ming-wei*

(DepartmentofNeurology,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，BrainAgingandCognitiveNeuroscienceLaboratoryofHebeiProvince，Shijiazhuang050031,China)

ObjectiveToinvestigatethecorrelationbetweenheartratevariability(HRV)andplasmahomocysteine(Hcy)inpatientswithischemicstroke.MethodsAmongthepatientsinneurologydepartment,ninety-fourcasesthatwerediagnosedasischemicstrokeaccordingtotheimagingexaminationwerecolletedintocasegroup,andeighty-twohealthyvolunteersformedicalexaminationinourhospitalwereselectedintocontrolgroup.NeurologicalscoresofcasegroupwereevaluatedbytheNationalInstitutesofHealthStrokeScale(NIHSS),Hcylevelsofbothgroupsweretestedbyroutinedetectionofenzymelinkedimmunemethod,andshort-range5minofHRVmonitoringandHRVindicesrecordingwereconductedbyspectrumanalysistechnology.WecomparedtheHcylevelsandHRVvaluesintwogroups,andanalyzedtherelationshipbetweenHcy,HRVandNIHSSincasegroup.Results①Comparedwiththecontrolgroup,Hcylevelsofcasegroupwassignificantlyhigher(P<0.05). ②Comparedwiththecontrolgroup,HRVtimedomainindexRRintervalstandarddeviation(SDNN),root-mean-squaresuccessivedifference(RMMSD),thepercentagevalueofNN50count(PNN50),lowfrequency(LF),highfrequency(HF)ofcasegroupwereallsignificantlydecreased(P<0.05),andthefrequencydomainindexthatreflectssympathovagalbalanceindex(LF/HF)increasedsignificantly(P<0.05). ③NIHSSscoreincasegroupwaspositivelycorrelatedwithLF/HF,andnegativelycorrelatedwithalltheotherindexofHRV. ④HcylevelincasegroupwaspositivelycorrelatedwithLF/HF,andhadanegativecorrelationwithotherindicatorsofHRV.ConclusionThelevelofHcyandHRVareabnormalinthepatientswithacuteischemicstroke.VariationofHRVincreaseswithaggravationofneurologicdefect,andiscloselyrelatedtothelevelofHcy.

stroke；heartrateviability；homocysteine

2017-01-03；

2017-03-12

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(20160202)

邱會(huì)卿(1984-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)

R743

A

1007-3205(2017)09-0993-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.001

第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事神經(jīng)內(nèi)科疾病診治研究。

*通訊作者