急性缺血性腦卒中患者心率變異性與同型半胱氨酸的相關性分析

邱會卿，張忠霞，劉 娜，孟 莉，王銘維

(河北醫科大學第一醫院神經內科，河北省腦老化與認知神經科學實驗室，河北 石家莊 050031)

·論著·

急性缺血性腦卒中患者心率變異性與同型半胱氨酸的相關性分析

邱會卿，張忠霞，劉 娜，孟 莉，王銘維*

(河北醫科大學第一醫院神經內科，河北省腦老化與認知神經科學實驗室，河北 石家莊 050031)

目的探討急性缺血性腦卒中患者心率變異性(heart rate viability,HRV)與血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的相關性。方法收集神經內科住院患者中，根據影像學檢查確診為急性缺血性腦卒中的患者94例為病例組，選擇同期在我院體檢的健康志愿者82例作為對照組。根據美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)對病例組進行神經功能評分；采用酶聯免疫法常規檢測2組的Hcy水平，采用頻譜分析技術對2組進行短程5 min的HRV監測及記錄，比較2組間Hcy及HRV各指標差異，分析病例組HRV與NIHSS評分、Hcy水平的相關性。結果①與對照組相比，病例組的Hcy水平顯著增高(P<0.05)；②與對照組相比，病例組HRV時域指標RR間期標準差(standard deviation of NN intervals, SDNN)、相鄰RR間期之差的均方根(root-mean-square successive difference,RMMSD)、相鄰RR間期差值大于50 ms的百分比(percentage value of NN50 count,PNN50)、頻域指標中的低頻(low frequency,LF)和高頻(high frequency,HF)均顯著降低(P<0.05)，而頻域指標中反映交感-迷走神經平衡的低頻與高頻比值(LF/HF)顯著增高(P<0.05)；③病例組HRV指標LF/HF與NIHSS呈正相關，而HRV其余指標與NIHSS評分均呈負相關；④病例組HRV指標除LF/HF與Hcy水平呈正相關外，HRV其余指標均與Hcy呈負相關。結論急性缺血性腦卒中患者同時存在Hcy和HRV水平的異常；HRV水平隨神經功能缺損的加重變異程度增加，并且與Hcy水平密切相關。

卒中；心率變異性；同型半胱氨酸

心率變異性(heartrateviability,HRV)是指逐次心動周期之間時間的微小變化，即竇性心率不齊的程度，是反映自主神經活動的指標之一，目前已廣泛用于心臟性猝死、急性心肌梗死、心力衰竭患者[1-3]危險性的預測及糖尿病[4]、高血壓[5]等患者自主神經系統損傷的評估。多數關于缺血性卒中自主神經功能紊亂的研究均局限于急性期的心率和血壓變化，而對自主神經癥狀的定量評估資料卻較少[6]。已有學者發現HRV在重癥卒中患者中明顯降低[7]，但目前其機制尚不完全清楚。高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平是引起動脈粥樣硬化相關性疾病的獨立漸進性危險因素[8]，其水平與心腦血管事件風險呈正相關[9-12]。有報道顯示，在2型糖尿病患者中，Hcy水平與HRV呈顯著負相關[13]。但最近的另一項報道顯示，印度年輕健康男性的血漿Hcy水平與HRV并無顯著相關性[14]。急性缺血性腦卒中患者HRV是否存在變異？與血漿Hcy是否相關？本研究擬對此進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2016年1月于我院神經內科住院、經腦影像學(CT或MRI)確診為缺血性腦卒中的患者94例為病例組，其中男性42例，女性52例，年齡44～84歲，平均(65.1±6.5)歲。選擇同期來我院進行健康體檢者82例為對照組，男40例，女42例，年齡46～75歲，平均(62.5±8.3)歲。2組性別、年齡等基本資料差異均無統計學意義(P>0.05)。

本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標準 納入標準：①年齡≥18歲；急性缺血性腦卒中發病后3d內入院；②入院時無心律失常，包括房顫；③無影響自主神經系統和HRV的中樞神經系統疾病、心臟疾病、呼吸系統疾病等；④無發熱(體溫>37 ℃)，無惡性高血壓(收縮壓>220mmHg,或舒張壓>120mmHg)，入院時無血流動力學改變；⑤無其他重大疾病，包括腎衰竭、惡性腫瘤、電解質紊亂等影響心臟活動的疾病；⑥檢測前未接受已知能影響自主神經活性的藥物，如β受體阻滯劑。排除標準：①既往診斷為雙相情感障礙或抑郁癥，器質性精神障礙；②明確證據證實為感染性疾病、免疫性疾病、非免疫血管病、高凝狀態、血液病、遺傳性血管病以及吸毒等所致急性腦梗死；③2個月內服用維生素B12、葉酸。

1.2.2 美國國立衛生研究院卒中量表(NationalInstitutesofHealthStrokeScale,NIHSS)評分 根據NIHSS評分標準，評估病例組神經功能缺損情況。分值越高，表明缺損情況越嚴重。

1.2.3 血樣采集和Hcy檢測 所有受試者入院后采集血標本，標本采集前常規禁食禁水12h，晨間靜脈采血5mL，應用美國BACKMAN全自動生化分析儀CX-9及配套的試劑盒，檢測血Hcy。

1.2.4 短程HRV測定 采用荷蘭MindMediaB.V.公司的BioTrace+SoftwareforNeXus-10(版本：V20099a4)測定、分析短時HRV，評定自主神經功能。受試者均在 9：00～12：00進行測定，受測前24h未飲用過含咖啡因、乙醇等飲料，剔除心電圖檢查異常者，休息 15min后處于安靜、放松狀態取坐位測定，連續記錄5min。

分析指標：(1)時域指標：①全程竇性心搏RR間期的標準差(standarddeviationofNNintervals,SDNN)；②全部相鄰RR間期差值的均方根(root-mean-squaresuccessivedifference,RMSSD)；③相鄰RR間期差值大于 50ms的百分比(percentagevalueofNN50count,PNN50)。其中，SDNN主要反映交感神經的張力大小，而RMSSD和PNN50均反映迷走神經張力的改變。(2)頻域指標：①低頻功率(lowfrequency,LF)，頻段為0.04～0.15Hz，主要反映交感神經功能水平；②高頻功率(highfrequency,HF)，頻段為0.15～0.4Hz，反映迷走神經功能水平；③低頻與高頻功率比值(LF/HF)，反映交感神經與迷走神經功能二者的均衡性。

1.3 統計學方法 應用SPSS16.0 統計學軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性采用Pearson直線相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組Hcy水平比較 病例組Hcy水平為(18.22±2.43)μmol/L，對照組Hcy水平為(11.32±2.32)μmol/L，病例組Hcy水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(t=19.191，P<0.05)。

2.2 2組HRV各時域、頻域指標比較 病例組時域指標SDNN、RMSSD、PNN50及頻域指標LF、HF均顯著下降，而頻域指標中LF/HF顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

組別例數HRV時域指標(ms)SDNNRMSSDPNN50HRV頻域指標LF(ms2/Hz)HF(ms2/Hz)LF/HF對照組82143.15±27.2038.23±11.0017.14±12.301270.37±58.30919.34±91.101.87±0.35病例組9442.66±13.1030.76±8.006.54±3.30813.53±44.20543.78±67.502.45±1.12t31.8445.0878.03358.99231.3164.500P0.0000.0000.0000.0000.0000.000

2.3 病例組NIHSS評分與HRV各指標相關性分析 病例組NIHSS評分為(23.66±7.70)分，與HRV指標中的LF/HF呈正相關，與HRV的其余指標呈負相關(P<0.05)，見表2。

表2 病例組NIHSS評分與HRV各指標的相關性Tbale 2 Correlation between NIHSS score and HRV index in case group

2.4 病例組Hcy水平與HRV各指標相關性分析 Hcy水平與HRV指標中的LF/HF呈正相關，與HRV的其余指標呈負相關(P<0.05)，見表3。

表3 病例組HRV各指標與Hcy水平的相關性Table 3 Correlation between HRV and Hcy in case group

3 討 論

自主神經功能損傷是急性缺血性腦卒中后常見的并發癥，無論是大動脈粥樣硬化還是小血管阻塞，二者均使心臟自主神經調控系統受到顯著損傷，其病理生理學機制并未完全清楚，但可能與交感神經活動增強和迷走神經抑制有關，這些可能與大腦前額葉皮層區、腦干區、大腦半球區的梗死及自主神經通路的損傷有關，尤其是合并腦島受損，可能與自主神經功能受損有顯著相關性[15]。而心臟自主神經功能的失衡導致了急性缺血性卒中患者心率和血壓調節的異常，與增高的心率失常發生風險和病死率密切相關，從而預測這些患者臨床預后可能會較差。

HRV作為反映神經體液因素與竇房結相互作用平衡關系的一種檢測方法，因其無創性、可定量性及可重復性等優點，可用于評估腦卒中患者的自主神經功能水平，并預測其預后[16]。時域分析是將每次竇性心搏的RR間期數值進行采集，按時間順序進行排列后統計分析。交感神經張力增強時，HRV降低；迷走神經張力增強時，HRV升高[17]。在本研究中，對SDNN(反映交感神經張力水平)和RMSSD、PNN50(反映迷走神經張力水平)進行比較，發現缺血性腦卒中組的上述3種指標均較對照組顯著降低，表明其交感神經張力增強，而迷走神經張力減弱。

HRV頻域分析法通過分解心率波動曲線，得到不同頻率和振幅的正弦曲線，對得到的HRV頻譜進行計算，得到功率譜密度，可分析自主神經包括交感副交感各自的水平和二者的平衡狀態，彌補時域分析的不足[18]。本研究中，對LF(反映交感神經調節作用)、HF(反映迷走神經傳出活動)及LF/HF(反映交感與迷走神經支配均衡性)進行比較，發現病例組LF、HF均顯明顯降低，說明交感神經增強而迷走神經減弱，LF/HF顯著增高，反映出二者的不均衡性。表明急性缺血性腦卒中患者的HRV異常，自主神經功能受損。

HRV與急性缺血性腦卒中是否具有相關性？最近美國一項研究報道了對12 550名中年人22年的隨訪結果，發現其中有816名發生了卒中，統計結果顯示，HRV的各項指標與卒中的發生并無顯著的相關性，而只與糖尿病的發生相關[19]。在伴有輕微缺血性卒中的高血壓患者中，自主神經癥狀的顯著增多被認為與抑郁有關，與卒中的特征無關[6]。另有學者報道，急性大腦半球缺血性腦卒中患者的NIHSS分值與HRV顯著相關[20]。早期評估HRV可以預測急性缺血性卒中患者進行性卒中的發生。Constantinescu等[21]發現右側大腦中動脈發生卒中的患者與左側半球卒中的患者相比，右側卒中者的HRV下降更為明顯，認為與右側島葉有關，因其在心搏自律調節中起重要作用，可以直接或間接影響心臟功能。本研究發現，缺血性腦卒中患者的HRV各指標與其NIHSS評分呈顯著負相關，說明患者的運動功能缺損越嚴重，其自主神經功能也相應越差。當腦組織供血供氧不足、顱內壓增高，外部或內環境應激等造成去甲腎上腺素、腎上腺素等兒茶酚胺類物質分泌增加，心臟自主神經功能紊亂，HRV會發生改變；血管緊張素轉換酶基因多態性也可能與HRV相關[22]。

Hcy在血漿中存在的形式包括氧化型和還原型。有關血漿Hcy與缺血性腦卒中之間的研究已很多，多認為血漿Hcy水平是加重冠狀動脈病變的獨立相關因素[23]。而HRV與Hcy在急性缺血性腦卒中患者是否具有相關性報道較少。本研究對缺血性腦卒中患者的血漿Hcy水平與HRV的時域、頻域指標變化進行了相關性分析，發現二者的相關性明顯。提示患者的自主神經功能失衡、交感神經張力增強、迷走神經功能下降，可以通過Hcy水平間接反映出來，這為臨床醫師對自主神經功能、疾病嚴重程度和預后的判斷提供了幫助。

當然，隨著病情的恢復或惡化，急性期HRV各指標有可能提高或下降更加明顯(LF/HF除外)，對缺血性腦卒中患者進行HRV分析和臨床預后的長期追蹤尚有待完成；另外，對于不同腦區卒中患者沒有進行詳細分組，其相應的HRV與Hcy的改變還需進一步的觀察研究。

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(本文編輯：劉斯靜)

Correlation analysis of heart rate variability and plasma homocysteine in patients with ischemic stroke

QIU Hui-qing, ZHANG Zhong-xia, LIU Na, MENG Li，WANG Ming-wei*

(DepartmentofNeurology,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，BrainAgingandCognitiveNeuroscienceLaboratoryofHebeiProvince，Shijiazhuang050031,China)

ObjectiveToinvestigatethecorrelationbetweenheartratevariability(HRV)andplasmahomocysteine(Hcy)inpatientswithischemicstroke.MethodsAmongthepatientsinneurologydepartment,ninety-fourcasesthatwerediagnosedasischemicstrokeaccordingtotheimagingexaminationwerecolletedintocasegroup,andeighty-twohealthyvolunteersformedicalexaminationinourhospitalwereselectedintocontrolgroup.NeurologicalscoresofcasegroupwereevaluatedbytheNationalInstitutesofHealthStrokeScale(NIHSS),Hcylevelsofbothgroupsweretestedbyroutinedetectionofenzymelinkedimmunemethod,andshort-range5minofHRVmonitoringandHRVindicesrecordingwereconductedbyspectrumanalysistechnology.WecomparedtheHcylevelsandHRVvaluesintwogroups,andanalyzedtherelationshipbetweenHcy,HRVandNIHSSincasegroup.Results①Comparedwiththecontrolgroup,Hcylevelsofcasegroupwassignificantlyhigher(P<0.05). ②Comparedwiththecontrolgroup,HRVtimedomainindexRRintervalstandarddeviation(SDNN),root-mean-squaresuccessivedifference(RMMSD),thepercentagevalueofNN50count(PNN50),lowfrequency(LF),highfrequency(HF)ofcasegroupwereallsignificantlydecreased(P<0.05),andthefrequencydomainindexthatreflectssympathovagalbalanceindex(LF/HF)increasedsignificantly(P<0.05). ③NIHSSscoreincasegroupwaspositivelycorrelatedwithLF/HF,andnegativelycorrelatedwithalltheotherindexofHRV. ④HcylevelincasegroupwaspositivelycorrelatedwithLF/HF,andhadanegativecorrelationwithotherindicatorsofHRV.ConclusionThelevelofHcyandHRVareabnormalinthepatientswithacuteischemicstroke.VariationofHRVincreaseswithaggravationofneurologicdefect,andiscloselyrelatedtothelevelofHcy.

stroke；heartrateviability；homocysteine

2017-01-03；

2017-03-12

河北省醫學科學研究重點課題(20160202)

邱會卿(1984-)，女，河北石家莊人，河北醫科大學

R743

A

1007-3205(2017)09-0993-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.001

第一醫院主治醫師，醫學碩士，從事神經內科疾病診治研究。

*通訊作者