西格列汀聯(lián)合胰島素及二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者M(jìn)MPs及血小板的影響

余劍

西格列汀聯(lián)合胰島素及二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者M(jìn)MPs及血小板的影響

余劍

目的 探討西格列汀聯(lián)合胰島素及二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及血小板的影響。方法 選擇2014年2月至2016年1月注射胰島素及服用二甲雙胍＞3個(gè)月且血糖仍未有效控制的2型糖尿病患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。在原治療方案的基礎(chǔ)上，觀察組患者服用鹽酸西格列汀，對(duì)照組患者服用瑞格列奈。連續(xù)治療12個(gè)月后觀察并比較兩組患者的血糖情況及血小板參數(shù)。結(jié)果 兩組患者血糖及糖化血紅蛋白值均較治療前明顯下降（P＜0.05），但兩組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者β細(xì)胞功能及胰島素抵抗顯著改善（P＜0.05），對(duì)照組患者較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的β細(xì)胞功能及胰島素抵抗顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療12個(gè)月后兩組患者血小板分布寬度和血小板平均體積均較治療前顯著上升（P＜0.05），觀察組患者顯著優(yōu)于對(duì)照組患者（P＜0.05）；兩組患者的MMPs基因表達(dá)均明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療過程中，觀察組1例，對(duì)照組2例出現(xiàn)血糖過低，未見其他不良反應(yīng)。結(jié)論 西格列汀聯(lián)合胰島素及二甲雙胍治療2型糖尿病患者能夠有效控制血糖，增強(qiáng)患者胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，同時(shí)改善患者血小板參數(shù)，促進(jìn)血小板中的MMPs表達(dá)，利于臨床和隨訪中對(duì)2型糖尿病患者的病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)治療。

西格列汀 胰島素 二甲雙胍 2型糖尿病 基質(zhì)金屬蛋白酶 血小板

糖尿病是一類慢性代謝性疾病，主要表現(xiàn)為血糖升高，多由遺傳和環(huán)境因素引起的胰島素缺乏或胰島素抵抗所致。二甲雙胍聯(lián)合胰島素是臨床治療2型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)方案，多項(xiàng)研究證實(shí)，該方案具有良好的順應(yīng)性和耐受性，能夠有效控制患者的血糖、糖化血紅蛋白及血脂［1］。西格列汀是高選擇性的DPP-IV抑制劑，用于治療2型糖尿病具有良好的安全性和有效性［2］。本文探討西格列汀聯(lián)合胰島素及二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及血小板的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2014年2月至2016年1月本院注射胰島素及服用二甲雙胍＞3個(gè)月且血糖仍未有效控制的2型糖尿病患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各60例。其中觀察組患者男33例，女27例；年齡35～72歲，平均年齡（49.35±3.57）歲。對(duì)照組患者男31例，女29例；年齡33～73歲，平均年齡（48.59±3.22）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）既往未使用DPP-4抑制劑。（3）連續(xù)服用二甲雙胍及注射胰島素＞3個(gè)月，近期血糖控制不佳。（4）患者自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重感染并未控制。（2）患者有瑞格列奈及西格列汀過敏史。（3）存在肝腎心腦功能損害。（4）隨訪依從性差。本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 基礎(chǔ)治療：兩組患者均服用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司），劑量1500mg/d；1次/每晚注射地特胰島素（丹麥諾和諾德公司），初次注射劑量為0.2U/（kg·d），目標(biāo)值為FPG達(dá)到4.4～7.0mmol/ L，血糖每超過目標(biāo)值1.0mmol/L，注射量增加1U。觀察組患者在基礎(chǔ)治療的前提下，加用鹽酸西格列汀（默沙東制藥有限公司），100mg/d；對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療的前提下，于三餐前加用瑞格列奈（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司），0.5mg/次，3次/d。治療期間，患者應(yīng)≥3次/周測(cè)量任何時(shí)段的血糖值，每個(gè)月回訪1次，根據(jù)患者的血糖值隨時(shí)調(diào)整給藥方案。治療過程中患者應(yīng)以糖尿病標(biāo)準(zhǔn)熱卡為依據(jù)合理飲食運(yùn)動(dòng)。

1.3 觀察指標(biāo) 連續(xù)治療12個(gè)月后，取患者靜脈血，采用AU600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定兩組患者的空腹血漿血糖（FPG）和餐后2h血漿血糖（2hPG），采用NycoCarDII型快速定量測(cè)量試劑盒測(cè)定兩組患者的糖化血紅蛋白（HbAlc）。采用Ekonzyme胰島素診斷試劑盒檢測(cè)兩組患者的空腹C肽（F-CP）和2h C肽水平（2h-CP）；利用穩(wěn)態(tài)模型和糖尿病自身抗體免疫印跡試劑盒評(píng)估兩組患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）。采用OLYMPUS AU5400型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者的血小板計(jì)數(shù)、血小板分布寬度（PDW）和血小板平均體積（MPV）等血小板參數(shù)。采用RT-PCR檢測(cè)兩組患者血小板中的基質(zhì)金屬蛋白酶-2、3、9（MMP-2、3、9）基因的表達(dá)情況。觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖及糖化血紅蛋白的比較 見表1。

2.2 兩組患者治療前后β細(xì)胞功能及胰島素抵抗比較 見表2。

2.3 兩組患者血小板比較 見表3。

2.4 兩組患者M(jìn)MPs基因表達(dá)情況比較 RT-PCR檢測(cè)結(jié)果顯示，經(jīng)治療后兩組患者的MPPs基因表達(dá)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)比較 觀察組中1例患者因出現(xiàn)低血糖癥狀退出，對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)低血糖癥狀，主要表現(xiàn)為出汗、心慌，進(jìn)食后自行緩解。治療期間患者的肝腎功能及血常規(guī)均在正常參考范圍內(nèi)，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

表1 兩組患者治療前后血糖及糖化血紅蛋白水平比較（x±s）

表3 兩組患者治療前后血小板參數(shù)比較（x±s）

3 討論

糖尿病是以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)，由遺傳和環(huán)境雙重作用結(jié)果的臨床綜合征。隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，我國糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的態(tài)勢(shì)。2型糖尿病治療的目的不僅是降血糖，還應(yīng)防止低血糖的發(fā)生。

二甲雙胍具有改善β細(xì)胞功能，降低胰島素抵抗的作用。胰島素通過增強(qiáng)胰島素受體絡(luò)氨酸激酶活性降低胰島素抵抗作用。此外，二甲雙胍僅對(duì)過高的血糖起到降低作用，對(duì)正常血糖無影響，因而不會(huì)發(fā)生低血糖事件［3］。西格列汀是基于腸促胰島素的藥物，通過葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，降低胰高血糖素含量，因此不僅能減低血糖發(fā)生，還能良好控制體質(zhì)量。本資料結(jié)果顯示，患者的β細(xì)胞功能得到改善，胰島素抵抗的狀況有所緩解。分析原因可能是西格列汀屬于DPP-IV抑制劑，能夠通過改善血糖相關(guān)的代謝和細(xì)胞保護(hù)作用改善β細(xì)胞功能，此外西格列汀還具有抗炎、促進(jìn)血管生成和增殖的特性［4］。胰島素抵抗的改善可能是因?yàn)槲鞲窳型∧軌蚱胶庖雀哐撬嘏c胰島素的水平，升高脂聯(lián)素水平，從而抑制葡萄糖輸出以改善胰島素抵抗。

糖尿病是腦卒中和動(dòng)脈粥樣硬化等大血管病變的危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較正常人高2～4倍［5］。血小板功能異常是導(dǎo)致2型糖尿病患者血液流變學(xué)發(fā)生異常的重要因素。本資料顯示，大體積血小板能夠釋放更多的血栓蛋白和5-羥色胺，極易造成血液凝固，引發(fā)心血管疾病。PDW下降表明血小板大小均勻，大血小板含量下降，心血管事件發(fā)生率下降。MPV下降表明外周血新生血小板減少，血小板利用和破壞減少，逐漸達(dá)到平衡狀態(tài)。

MMPs是一類鈣離子依賴性肽內(nèi)切酶，能夠特異性的降解細(xì)胞外基質(zhì)。糖尿病患者活化的血小板通過釋放MMPs導(dǎo)致其含量增加，誘發(fā)血管并發(fā)癥發(fā)生。研究顯示，糖尿病足患者創(chuàng)面分泌物中的MMPs表達(dá)呈現(xiàn)升高趨勢(shì)［6］。本資料中，兩組患者治療后MMP-2、MMP-3和MPP-9的表達(dá)均顯著下降，MMPS基因表達(dá)減少，表明活化血小板數(shù)量減少，機(jī)體發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低。

［1］ 辛月,祝練．胰島素聯(lián)合西格列汀對(duì)比聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病患者的效果評(píng)價(jià)．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2013,33(24):2063-2066．

［2］ Chwieduk C M．Sitagliptin/metformin fixed-dose combination:in patients with type 2 diabetes mellitus．Drugs,2011,71(3):349-361．

［3］ 張琳琳．西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效．中國醫(yī)藥科學(xué),2013,3(16):65-66．

［4］ 李吉,孫家忠,李廣森,等．西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)．中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2013,13(7):836-843．

［5］ 宋玉明．吡格列酮與胰島素治療2型糖尿病對(duì)患者血小板功能的影響．實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2015,19(s1):155-156．

［6］ 董承偉,曹雪峰,米佳平．胱抑素C、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2聯(lián)合檢測(cè)在早期糖尿病腎病中的價(jià)值分析．標(biāo)記免疫分析與臨床,2015,22(12):1308-1310．

Objectives To observe the effects of sitagliptin combined with insulin and metformin on MMPS and platelet index in patients with type 2 diabetes. Methods 120 cases of patients with type 2 diabetes treated with insulin and metformin for over 3 months with plasma glucose uncontrolled from February 2014 to January 2016 were randomly divided into two groups（each group with 60 cases）.Patients in the experimental group were treated with sitagliptin based on the above treatment，and patients in the control group were treated with repaglinide instead.After 12 months’ therapy，plasma glucose and platelet parameters were recorded and compared between the two groups. Results After treating for 12 months，plasma glucose and glycosylated hemoglobin A1c were obviously declined than pre-treatment（P＜0.05），but the index between two group after treatment showed no statistical differences（P＞0.05）；the function of β cell and the insulin resistance were significantly improved in the experimental group and showed better efficacy than the control group（P＜0.05）. The platelet distribution width and mean platelet volume increased significantly compared with the pre-treatment（P＜0.05），patients in the experimental group showed significantly better index than the control group（P＜0.05）.After 12 months of treatment，the expression of matrix metalloproteinase were significantly lower（P＜0.05），the difference between the two groups was not obvious.1～2 cases showed low value of plasma glucose during the treatment without any other obvious side effects. Conclusion For patients with type 2 diabetes，sitagliptin combined insulin and metformin can effectively help to manage the plasma glucose and enhance the function of β cell，and improve the insulin resistance. At the same time，it can also improve the platelet parameters，promote the expression of matrix metalloproteinases in platelets，which is beneficial to monitor the condition of patients with type 2 diabetes during clinical and follow-up stages.

Sitagliptin Insulin Metformin Type 2 diabetes Matrix metalloproteinases Platelet

315315 浙江省慈溪市慈林醫(yī)院