研究雙相抑郁患者性激素水平治療前后的變化

榮晗　劉鐵榜　楊海晨

【摘要】 目的 研究雙相抑郁患者性激素水平， 并探討治療前后患者性激素水平的變化。方法 選取46例雙相抑郁患者作為雙相抑郁組， 選取40例正常者作為對照組。采用化學發光法測定兩組的血清泌乳素（PRL）、促卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）及睪酮（TESTO）、孕酮（PROG）等表達水平。結果 治療后雙相抑郁組患者血清E2、PRL、TESTO水平與治療前比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。雙相抑郁組患者E2、PRL（僅男性）、FSH、LH、TESTO水平與對照組比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。結論 雙相抑郁患者存在性腺軸功能失調， 治療后變化顯著。

【關鍵詞】 雙相抑郁；性激素；化學發光法

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.20.019

【Abstract】 Objective To study gonadotropin levels of patients with bipolar depression， and explore the changes of gonadotropin levels before and after treatment. Methods There were 46 patients with bipolar depression as bipolar depression group， and 40 normal patients as control group. Detection were made on levels of serum prolactin （PRL）， follicle stimulating hormone （FSH）， estradiol （E2）， luteinizing hormone （LH）， testosterone （TESTO） and progesterone （PROG） by chemiluminescence method. Results After treatment， the bipolar depression group had statistical significance in E2， PRL and TESTO level comparing with before treatment （P<0.05）. The bipolar depression group had statistical significance in E2， PRL（male only）， FSH， LH and TESTO level， comparing with the control group （P<0.05）. Conclusion There is gonadal axis dysfunction in bipolar depression patients， and it significantly changes after treatment.

【Key words】 Bipolar depression； Gonadotropin； Chemiluminescence method

雙相障礙患病率高， 且是對患者和社會均容易帶來嚴重損害的精神障礙[1]。其中雙相抑郁發作較難識別， 易與雙相障礙混淆， 目前已有雙相抑郁患者與性腺軸功能的研究， 結果顯示下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸功能的異常與雙相障礙的發生密切相關。臨床研究也有報道雙相抑郁患者存在性腺功能的異常[2]。本研究對46例雙相抑郁患者藥物治療前后的PRL、FSH、E2、LH及TESTO、PROG進行了測定， 分析治療前后各類性激素水平表達的變化。初步探討了雙相抑郁與性腺軸之間的關系。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取深圳市康寧醫院（深圳市精神衛生中心）2016年9月～2017年3月收入的46例雙相抑郁患者（雙相抑郁組）， 其中男26例， 女20例；年齡19～55歲， 平均年齡（39.6±8.7）歲；平均病程（29±17）個月。選取40例正常者作為對照組， 其中男20例， 女20例；年齡20～55歲， 平均年齡（38.2±6.9）歲。兩組性別、年齡比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 診斷標準 納入標準[2]：①符合國際疾病分類法（第10版）（International Classification of Diseases-10， ICD-10）“抑郁發作”的診斷標準；②入組時17項Hamilton抑郁量表（HAMD-17）評分≥17分；③年齡25～60歲， 男女不限；④初中及以上文化程度；⑤有足夠的視聽水平完成研究必需的檢查。排除標準[3]：①目前患嚴重軀體疾病者， 有嚴重自殺傾向者， 孕婦或哺乳期婦女；②近期使用過無抽搐電痙攣（modified electroconvulsive therapy， MECT）者；③治療依從性差者；④酒精或藥物濫用者；⑤無過敏及激素治療史， 未接受過免疫制劑治療；⑥排除精神分裂癥、強迫癥等。經深圳市康寧醫院倫理委員會同意， 所有參加者均簽署知情同意書。

1. 3 方法

1. 3. 1 激素測定方法 對雙相抑郁組患者基線期、治療后8周及對照組PRL、FSH、E2、LH及TESTO、PROG濃度進行測定。女性抽血時間定為月經結束后5～10 d， 所有研究者均在入院后第2天及8周末清晨7∶00采血4 ml， 血標本置真空促凝管， 2 h內離心， 分離取上清。性激素監測采用Beckman公司Access化學發光分析儀按標準操作程序（SOP）檢測PRL、FSH、LH、PROG、E2及TESTO水平。

1. 3. 2 治療方法 治療期間采用鋰鹽聯合第二代抗精神病藥物治療， 有睡眠障礙者可臨時聯用苯二氮類藥物。觀察期間禁止聯用其他抗抑郁藥、精神病藥物和心境穩定劑。

1. 4 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

治療后雙相抑郁組患者血清E2、PRL、TESTO水平與治療前比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。雙相抑郁組患者E2、PRL（僅男性）、FSH、LH、TESTO水平與對照組比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

雙相情感障礙（又稱雙相障礙）是一組常見的重性精神疾病， 而且雙相障礙還具有高復發率、高致殘率、低診斷率和低治療率等特點， 死亡率也相對高， 約25%～50%自殺未遂， 10%～15%自殺身亡。以往研究證明， 雙相障礙與神經內分泌功能的調節有密切的關系[4]。

本研究表明， 雙相障礙發作時有FSH、LH水平的改變， 大量研究表明FSH、LH 促進PROG、E2及TESTO的分泌， 且PROG、E2及T細胞的分泌反過來對前者存在負反饋調節[5-7]。

單胺類遞質之間與性激素有相互作用， E2、PROG及TESTO 可能通過影響5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、γ-氨基丁酸等神經遞質從而影響患者的情緒和行為。這可能與雙相障礙患者腦部單胺類神經遞質系統的改變有關[8， 9]。

本研究發現， 與對照組比較， 雙相抑郁組患者雌激素水平明顯下降， 這與既往的研究結果一致。可能的原因在于5-HT相關系統與雌激素密切相關[10]， 而雙相患者5-HT水平明顯降低。大量研究表明雌激素能調節神經遞質系統， 包括NE、乙酰膽堿、多巴胺（DA）、5-HT、谷氨酸系統， 此外雌激素能降低淀粉樣蛋白濃度， 抑制單胺氧化酶的活性， 促進神經元再生， 改善腦部膽堿酶活性， 增加突觸后膜NE的再攝取和5-HT的活性[11-13]。雙相抑郁組患者雌激素水平明顯下降可能與雙相抑郁患者腦部單胺類神經遞質系統的改變有關。本研究未發現PROG的變化， 既往研究認為， 孕激素可以增加5-HT的代謝但不影響NE的代謝[14]。也有研究認為， PROG對絕經后抑郁及產后抑郁無治療價值[15]。本研究未發現雙相抑郁者PROG的變化， 具體原因有待進一步研究。男性雙相抑郁組患者治療前PRL水平顯著升高。PRL為一種垂體前葉激素， 在對精神病患者的研究中發現， 它能影響DA的活動并改變DA受體的敏感性。PRL的分泌受到下丘腦-垂體漏斗結節神經元的直接抑制性調節[16]。

本研究還發現， 與對照組比較， 雙相抑郁組男性患者治療前TESTO水平顯著降低， 治療后仍未恢復正常。既往研究表明， 抑郁癥患者除去年齡因素影響后， 患者日、夜及全天平均TESTO值均顯著降低， 本研究較前的研究結果一致， 表明TESTO水平的異常對雙相抑郁發作起到了一定的作用。曾有研究認為TESTO水平過高、過低或失衡均對情緒產生影響， 一方面TESTO可能通過轉化為雌激素來影響情緒和認知， 此外TESTO可能影響NE功能， 對抑郁情緒產生影響。

綜上所述， 雙相抑郁患者存在性腺軸功能失調， 治療后變化顯著。本研究的局限性在于患者之間的年齡跨度較大， 可能造成性激素表達水平的影響較大， 且樣本量較小， 在以后的研究中應該加大樣本量并且分做不同的年齡層次來分析， 并將雙相抑郁與抑郁癥進行比較， 深入了解性腺軸在雙相障礙中扮演的角色。

參考文獻

[1] Cheng HYM， Papp JW， Varlamova O， et al. microRNA Modulation of Circadian-Clock Period and Entrainment. Neuron， 2007， 54（5）：813.

[2] Roybal K， Theobold D， Graham A， et al . Mania-like behavior induced by disruption of CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA， 2007， 10（4）：6406-6411.

[3] Shi J， Wittke-Thompson JK， Badner JA， et al. Clock genes may influence bipolar disorder susceptibility and dysfunctional circadian rhythm. American Journal of Medical Genetics Part B Neuropsychiatric Genetics， 2008， 147B（7）：1047.

[4] Cryan JF， Kelly PH， Neijt HC. Antidepressant and anxiolytic-like effects in mice lacking the group Ⅲ metabotropic glutamate receptor mGluR7. Eur Neurosci， 2003， 17（11）：2409-2417.

[5] Shively CA， Bethea CL. Cognition， mood disorders， and sex hormones. Ilar J， 2004， 45（2）：189-199.

[6] Osterlund MK， Overstreet DH， Hurd YL. The flinders sensitive line rats， a genetic model of depression， show abnormal serotonin receptor m-RNA expression in the brain that is reversed by 17beta-estradiol. Brain Res Mol Brain Res， 1999， 74（1-2）：158-166.

[7] Carrasco GA， Barker SA， Zhang Y， et al. Estrogen treatment increases the levels of regulator of G protein signaling-Z1 in the hypothalamic paraventricular nucleus： possible role in desensitization of 5-hydroxytryptamine1A receptors. Neuroscience， 2004， 127（2）：261-267.

[8] Sinclair D， Purves-Tyson TD， Allen KM， et al. Impacts of stress and sex hormones on dopamine neurotransmission in the adolescent brain. Psychopharmacology， 2014， 231（8）：1581-1599.

[9] Ma YM， Wu KJ， Ning L， et al. Relationships among androgen receptor CAG repeat polymorphism， sex hormones and penile length in Han adult men from China： a cross-sectional study. Asian Journal of Andrology， 2014， 16（3）：478.

[10] Herting MM， Maxwell EC， Irvine C， et al. The Impact of Sex， Puberty， and Hormones on White Matter Microstructure in Adolescents. Cerebral Cortex， 2012， 22（9）：1979-1992.

[11] Locklear MN， Kritzer MF. Assessment of the effects of sex and sex hormones on spatial cognition in adult rats using the Barnes maze. Hormones & Behavior， 2014， 66（2）：298-308.

[12] Holder MK， Blaustein JD. Puberty and adolescence as a time of vulnerability to stressors that alter neurobehavioral processes. Frontiers in Neuroendocrinology， 2014， 35（1）：89-110.

[13] Fernández-Guasti A， Fiedler JL， Herrera L， et al. Sex， stress， and mood disorders： at the intersection of adrenal and gonadal hormones. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme， 2012， 44（8）：607.

[14] Wolstenholme JT， Rissman EF， Bekiranov S. Sexual differentiation in the developing mouse brain： contributions of sex chromosome genes. Genes Brain & Behavior， 2013， 12（2）：166-180.

[15] Haimovkochman R， Berger I. Cognitive functions of regularly cycling women may differ throughout the month， depending on sex hormone status； a possible explanation to conflicting results of studies of ADHD in females. Frontiers in Human Neuroscience， 2014， 8（4）：191.

[16] Trotman HD， Holtzman CW， Ryan AT， et al. The development of psychotic disorders in adolescence： A potential role for hormones . Hormones & Behavior， 2013， 64（2）：411-419.

[收稿日期：2017-06-12]