晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展

郁云龍　溫冰

摘要：肺癌目前的發(fā)病率及病死率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已成為晚期，僅有的化療只能以緩解及改善患者的生活質(zhì)量為終點(diǎn)，多數(shù)患者的中位生存期多不超過(guò)1年。隨著人們對(duì)腫瘤免疫生物學(xué)理論的認(rèn)知不斷深入，可以根據(jù)各種分子標(biāo)志物表達(dá)的不同將非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行分子表型分類，并以與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動(dòng)性基因?yàn)榘悬c(diǎn)，研發(fā)新的靶向藥物，針對(duì)性的應(yīng)用分子靶向藥物已改善了無(wú)數(shù)患者的臨床療效。目前已發(fā)現(xiàn)的這些肺癌靶點(diǎn)包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突變和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶點(diǎn)的靶向藥物很多已進(jìn)入臨床使用，并且取得了令人滿意的臨床效果，期待更多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)及靶向藥物的開發(fā)為更多的腫瘤患者帶來(lái)希望。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；靶向藥物；靶向治療

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）16-0034-03

肺癌已成為我國(guó)乃至全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病理類型中的85%以上，化療仍是這類患者的主要治療選擇。隨著人們對(duì)導(dǎo)致NSCLC的關(guān)鍵分子及基因的研究，并由此誕生了各類分子靶向治療藥物，靶向藥物的應(yīng)用，明顯改善了患者的預(yù)后。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。本文就這些相關(guān)基因及其靶向藥物在晚期NSCLC治療中的地位及相關(guān)機(jī)制綜述如下：

1 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變

EGFR過(guò)表達(dá)能激活下游重要的信號(hào)通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及血管生成等。在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在剛問世時(shí)是面向所有既往接受過(guò)化療的NSCLC患者，而像阿法替尼和達(dá)克替尼這樣新近出現(xiàn)的則在此基礎(chǔ)上有了進(jìn)一步的發(fā)展。回顧性研究顯示，亞裔、女性、腺癌、既往無(wú)吸煙史等臨床特點(diǎn)可以增加EGFR TKI治療的敏感性。這個(gè)結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，18～21號(hào)外顯子突變能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號(hào)外顯子的突變及20號(hào)外顯子的插入突變，占總突變情況的5%～10%。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30%～50%的東亞人擁有EGFR基因突變，而對(duì)于那些無(wú)吸煙史的東亞人，這項(xiàng)比例高達(dá)50%～60%。多項(xiàng)研究認(rèn)為，對(duì)于EGFR突變的NSCLC患者，一線應(yīng)用TKI治療在反應(yīng)率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療[2]。在其他隨機(jī)研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFS。

遺憾的是，所有接受TKI治療的患者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥，并導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。但經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI耐藥的部分分子機(jī)制，欣慰的是，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI耐藥的部分分子機(jī)制。大約有50%的獲得性耐藥患者身上出現(xiàn)了20號(hào)外顯子（T790M）的變異；此外，MET擴(kuò)增（5%）、HER-2擴(kuò)增（8%）、PI3K突變（5%）及NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（18%）等也是常見的耐藥機(jī)制[3]。基于此，新的靶向藥物第二代不可逆EGFR TKI像阿法替尼和達(dá)克替尼隨之應(yīng)用于臨床，它們能在抑制EGFR突變表達(dá)的同時(shí)還能抑制T790M耐藥變異，一定程度上提高了患者的有效率[4]。第三代EGFR TKI（CO-1686和AZD9291）對(duì)T790M的選擇性更高，且毒性更小，早期的研究表明，其對(duì)經(jīng)一代EGFR TKI治療過(guò)、且T790M變異的晚期NSCLC患者，ORR分別達(dá)到58%和64%[5-6]。

2 棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（EML4）與間變淋巴瘤激酶（ALK）基因重組

EML4和ALK兩個(gè)基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白EML4-ALK，這種融合基因能通過(guò)信號(hào)通路PI3K-AKT、MAPK等途徑導(dǎo)致肺癌的發(fā)生、發(fā)展[7]。ALK基因重組并不多見，僅占NSCLC的4%～7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量或不吸煙、年輕的患者身上。其常見病理類型為腺癌，尤其是指腺泡癌和印戒細(xì)胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會(huì)出現(xiàn)EML4-ALK突變。ALK抑制劑包括克里唑蒂尼、色瑞替尼和阿雷替尼。在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，與化療相比，克里唑蒂尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORR和PFS均有顯著提高[8]。色瑞替尼是第二代ALK抑制劑，可用于初治或克里唑蒂尼治療失敗的ALK陽(yáng)性患者，ORR分別達(dá)到66%和55%[9]。

3 ROS1染色體易位

ROS1，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因，其染色體的易位可以激活ROS1激酶。通常的病理類型為腺癌，突變者約占NSCLC總數(shù)的3%。大量臨床研究顯示，克里唑蒂尼對(duì)ROS1陽(yáng)性的NSCLC有效，可作為其靶向藥物使用，ORR可達(dá)到56%[10]。

4 BEAF基因突變

BRAF基因是RAF家族的一員，研究發(fā)現(xiàn)RAF基因在人體可以通過(guò)作用于RAS蛋白間接促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Tissot[11]等研究發(fā)現(xiàn)約1%～3%的NSCLC患者會(huì)出現(xiàn)BRAF基因突變。BRAF抑制劑有達(dá)拉非尼和威羅非尼，在Ⅰ/Ⅱ期研究中，達(dá)拉非尼用于經(jīng)治的BRAF V600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應(yīng)率和60%的疾病控制率[12]。

5 MET過(guò)表達(dá)

MET是HGF的絡(luò)氨酸激酶受體，它的活化突變和過(guò)度擴(kuò)增與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切，已經(jīng)成為肺癌治療中的潛在治療靶點(diǎn)。多個(gè)MET的單抗及分子抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)中。

6 KRAS基因突變

KRAS是RAS家族的一員，其突變會(huì)阻止細(xì)胞的凋亡。伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會(huì)有更高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移幾率。目前還沒有治療KRAS基因突變的靶向藥物，目前的研究重點(diǎn)集中在KRAS的下游通路上，如MEK，在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，與單純化療相比，口服MEK抑制劑司美替尼聯(lián)合化療用于經(jīng)治的KRAS突變的NSCLC患者中，其ORR、PFS及OS均有一定改善[13]。

7 HER-2基因突變

HER-2也是ErbB受體家族成員之一。在NSCLC中，HER-2擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)大約占20%和6%-35%，其在肺癌中的驅(qū)動(dòng)作用已被證實(shí)，大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的患者特點(diǎn)是女性、不吸煙者、腺癌[14]。雖然在乳腺癌中，HER-2抑制劑（如曲妥珠單抗）已經(jīng)顯示出明確效果，但在肺癌中尚無(wú)應(yīng)用于臨床。

8 RET易位

RET基因是一個(gè)原癌基因，可以通過(guò)激活下游信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)及遷移等，其可以與CCDC6、KIF5B等基因易位融合，激活后導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，多在年輕、不吸煙、肺腺癌患者中發(fā)生，概率可達(dá)到7%～17%[15]。卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制劑早已被批準(zhǔn)應(yīng)用于RET陽(yáng)性的其他腫瘤，而用于NSCLC的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

9 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶1型受體基因融合

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶1型NTRK1受體基因能編碼高親和力的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體（TRKA），從而促進(jìn)細(xì)胞分化[16]。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性的TRKA激酶活性的改變，從而發(fā)揮癌基因的作用。相關(guān)研究證實(shí)，約有3%的沒有其他已知癌基因突變的NSCLC患者中可以發(fā)現(xiàn)NTRK1基因融合現(xiàn)象。NTRK1抑制劑正在臨床試驗(yàn)階段，如克里唑蒂尼、ARRY-470、來(lái)他替尼。

10 成纖維生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）擴(kuò)增

FGFR屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及腫瘤血管的形成。多項(xiàng)研究提示約13%～25%的肺鱗癌患者中可以檢測(cè)出FGFR1的過(guò)表達(dá)，肺腺癌中罕見。目前用FGFR抑制劑來(lái)治療肺鱗癌的研究剛剛起步，Nogova[17]等研究表明，用BGJ398（FGFR抑制劑）來(lái)治療FGFR1陽(yáng)性的肺鱗癌，反應(yīng)率約為11.7%。

11 盤狀死亡受體2（DDR2）基因突變

DDR2是一種受體酪氨酸激酶，可被多種膠原激活促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖和存活。約4%～5%的肺鱗狀細(xì)胞癌中可以出現(xiàn)DDR2突變[18]。達(dá)沙替尼屬于多酪氨酸激酶抑制劑，長(zhǎng)期被用于治療慢性髓性白血病，最新研究表明，達(dá)沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌同樣有效[19]。

12 PDL-1抗體

細(xì)胞程序性死亡-配體1（Programmed cell death 1 ligand 1，PDL-1）是人類體內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，由CD274基因編碼。PDL-1與其受體結(jié)合后，可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，主要作用是對(duì)抗T細(xì)胞免疫監(jiān)視的抑制作用，從而殺死腫瘤細(xì)胞。該抗體已經(jīng)獲準(zhǔn)應(yīng)用于黑色素瘤患者中，并取得了較理想的療效；我國(guó)多家醫(yī)院參與的、針對(duì)于NSCLC的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)也在緊張的進(jìn)行。

目前NSCLC的EGFR和ALK基因檢測(cè)正逐步成為常規(guī)項(xiàng)目，而更多、更廣泛的檢測(cè)亟待進(jìn)行。通過(guò)多重檢測(cè)，可以快速的為肺癌患者找到突變的基因并選擇對(duì)應(yīng)的、有效的分子靶向藥物。新的肺癌驅(qū)動(dòng)基因正不斷的被發(fā)現(xiàn)及研究，期待從NSCLC分子靶向研究中得出的新結(jié)論、新成果，為更多的腫瘤患者帶來(lái)新的治療希望。

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