孕期健康和環(huán)境暴露對(duì)牙發(fā)育的影響

萬冕 周學(xué)東 鄭黎薇

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家口腔疾病臨床研究中心，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，成都 610041

孕期健康和環(huán)境暴露對(duì)牙發(fā)育的影響

萬冕 周學(xué)東 鄭黎薇

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家口腔疾病臨床研究中心，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，成都 610041

牙發(fā)育是復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的牙源性上皮和神經(jīng)嵴來源牙源性間充質(zhì)之間交互作用的結(jié)果，遺傳因素及環(huán)境因素在此過程中均發(fā)揮重要作用。母體是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的主要載體，孕期母體健康和環(huán)境暴露對(duì)胎兒和兒童牙發(fā)育具有較大影響。本文根據(jù)不同類型的孕期母體環(huán)境因素，重點(diǎn)從環(huán)境內(nèi)分泌干擾物、多種化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合作用及母體健康等三個(gè)方面對(duì)胎兒和兒童牙發(fā)育的關(guān)鍵問題進(jìn)行綜述，探討了孕期環(huán)境因素在釉質(zhì)發(fā)育缺陷、磨牙切牙礦化不全、氟牙癥、多生牙及先天性缺牙等牙發(fā)育異常中的作用，為從生命早期預(yù)防牙發(fā)育異常、評(píng)估牙發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)行牙發(fā)育相關(guān)咨詢、促進(jìn)兒童口腔健康管理提供理論依據(jù)。

牙發(fā)育； 孕期健康； 環(huán)境因素； 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物

母體是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的主要載體，母體環(huán)境時(shí)刻影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。隨著母源性疾病（maternal disease）、健康與疾病的發(fā)育起源（developmental origins of health and disease，DOHaD）等理論的提出和發(fā)展[1]，孕期母體健康與環(huán)境暴露對(duì)兒童發(fā)育和健康的影響越來越受到各方關(guān)注。

牙發(fā)育異常（developmental defects of teeth）是由于牙發(fā)育信號(hào)紊亂所致的牙形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，包括牙數(shù)目、大小、形態(tài)及牙體結(jié)構(gòu)的異常。牙發(fā)育異常可致錯(cuò)畸形及頜面部發(fā)育異常，并且是兒童最常見口腔疾病—齲病發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素[2]。眾所周知，牙發(fā)育是由復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的牙源性上皮和神經(jīng)嵴來源的牙源性間充質(zhì)之間交互作用的結(jié)果，遺傳因素及環(huán)境因素在此過程中均發(fā)揮重要作用。牙結(jié)構(gòu)異常中的釉質(zhì)發(fā)育缺陷病例中，遺傳性因素占5%，環(huán)境因素影響高達(dá)95%[3]。

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)孕期母體健康狀態(tài)、有害化學(xué)物質(zhì)暴露、不良生活方式等與胎兒甚至兒童牙發(fā)育密切相關(guān)。這提示孕期環(huán)境因素在牙發(fā)育過程中所發(fā)揮的作用不容忽視。本文綜述了孕期母體健康狀態(tài)及環(huán)境暴露對(duì)兒童牙齒生長(zhǎng)發(fā)育的影響，為從生命早期預(yù)防牙發(fā)育異常、評(píng)估牙發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)、提供牙發(fā)育相關(guān)咨詢、促進(jìn)兒童口腔健康管理提供理論依據(jù)。

1 牙發(fā)育

牙發(fā)育是胚胎發(fā)育的一部分，與口腔頜面部發(fā)育密切相關(guān)。人胚胎發(fā)育過程可分為三個(gè)階段：第一階段是自受精卵形成至第2周的增殖期（Preembryonic Period）。該階段包括受精、著床及三胚層胚盤的形成。一些先天性的發(fā)育缺陷來源于該階段，嚴(yán)重時(shí)可致早期流產(chǎn)。第二階段為胚胎期（Embryonic Period），即第3～8周，涉及形態(tài)發(fā)生并分化出不同類型的組織形成器官、系統(tǒng)和胚胎。口腔頜面部發(fā)育主要來源于第1鰓弓（衍化出的下頜突和上頜突）和額鼻突（衍化出的中鼻突和側(cè)鼻突）。這些面突在胚胎第6～7周時(shí)進(jìn)行聯(lián)合或融合。顏面各部分于第7～8周時(shí)初具人形。乳牙從該階段開始發(fā)生：在胚胎第24天時(shí)，部分口腔被覆上皮開始增厚，并展現(xiàn)成牙潛能信號(hào)。該上皮在第5周由深層間充質(zhì)誘導(dǎo)形成原發(fā)性上皮。在胚胎第7周，原發(fā)性上皮向深層生長(zhǎng)，形成牙板，牙發(fā)育正式啟動(dòng)。胚胎期結(jié)束后，胚胎發(fā)育進(jìn)入胎兒期（Fetal Period）直至出生。期間，胚胎進(jìn)一步發(fā)育成熟。在胚胎第8周，牙板繼續(xù)向深處的間充質(zhì)組織生長(zhǎng)，伴隨其下方及周圍間充質(zhì)細(xì)胞增生，形成牙胚。牙胚由成釉器、牙乳頭和牙囊組成。成釉器和牙乳頭分化形成的成釉細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞交替分泌釉質(zhì)及牙本質(zhì)基質(zhì)并形成牙冠。牙冠基本形成后，成釉器的內(nèi)釉上皮和外釉上皮向根尖方向生長(zhǎng)形成上皮根鞘，并與牙囊相互作用最終形成牙根。隨著牙根的發(fā)育，牙齒萌出并向平面移動(dòng)直至建完成（圖1）。

圖 1 牙發(fā)育時(shí)間軸Fig 1 Timeline of tooth development

恒牙發(fā)育與乳牙相似，但發(fā)育時(shí)間點(diǎn)不同。乳牙胚從胚胎第6～8周開始形成，這一過程約10周。繼承恒牙（切牙、尖牙、前磨牙）牙胚在第20周至出生后10個(gè)月間形成。恒磨牙牙胚的形成從胚胎第20周（第一恒磨牙）持續(xù)至5歲（第三恒磨牙）。此過程發(fā)生紊亂可導(dǎo)致多種牙發(fā)育異常。但牙根的發(fā)育主要發(fā)生在出生后，因此母體環(huán)境因素對(duì)其影響甚微[4]。

2 孕期環(huán)境因素

孕期母體環(huán)境因素可影響胎兒牙發(fā)育。妊娠早期病毒、藥物、環(huán)境污染、X線照射等因素均可影響牙齒發(fā)育，尤其是牙的數(shù)目、大小及形態(tài)。母體缺乏蛋白質(zhì)，維生素A、D或礦物質(zhì)鈣、磷、鐵等，可直接影響牙發(fā)育，導(dǎo)致釉質(zhì)或牙本質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。同時(shí)越來越多的學(xué)者關(guān)注到，生命早期母體的環(huán)境暴露與胎兒及兒童的牙發(fā)育異常密切相關(guān)。這種暴露往往是多因素的，在研究環(huán)境暴露時(shí)必須考慮其與其他環(huán)境暴露的聯(lián)合作用。

2.1 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs）

近年，母體孕期EEDs的暴露對(duì)胎兒甚至兒童生長(zhǎng)發(fā)育的不良影響受到廣泛關(guān)注。EEDs又稱環(huán)境類激素，是指一些可干擾體內(nèi)正常內(nèi)分泌物質(zhì)的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合、作用或消除的外源性化學(xué)物質(zhì)。它們可激活或抑制內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，最終影響機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育及穩(wěn)態(tài)維持。目前已發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌干擾作用的化學(xué)物質(zhì)至少有70余種，具有不易降解及易揮發(fā)等特點(diǎn)，并且可通過生物富集和食物鏈的放大作用造成體內(nèi)蓄積。這些化合物對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育、出生缺陷、代謝紊亂等都具有明顯的干擾效應(yīng)。

雙酚A（bisphenol A，BPA）是EEDs中最具代表性的一種，廣泛應(yīng)用于工業(yè)制造。在美國，孕婦的血清、羊水及胎兒出生時(shí)的臍帶血中均存在BPA，這表明產(chǎn)前期是BPA暴露的關(guān)鍵窗口[5-6]。血清和尿液中BPA濃度已證實(shí)與甲狀腺功能減退、不孕癥、心血管疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。BPA進(jìn)入母體，并通過胎盤傳遞給胎兒，對(duì)胎兒器官功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、心理行為等方面產(chǎn)生影響。

圖 2 母體環(huán)境因素與牙發(fā)育的相關(guān)性Fig 2 Correlations of odontogenesis and maternal environmental factors

圍產(chǎn)期是BPA暴露最敏感的時(shí)期，同時(shí)也是人釉質(zhì)形成的關(guān)鍵時(shí)期[8-10]（圖2）。近期的研究[11-12]表明，大鼠從胚胎期至出生后30 d暴露于少量BPA中，釉質(zhì)形成不均勻不透明的斑點(diǎn)狀病損，成功構(gòu)建釉質(zhì)發(fā)育缺陷模型。該模型中的釉質(zhì)發(fā)育缺陷與人磨牙切牙礦化不全（molar incisor hypomineralization，MIH）的臨床表現(xiàn)及生化特性相近。MIH是全身因素引起的一個(gè)或一個(gè)以上第一恒磨牙釉質(zhì)礦化不全，常伴切牙受累。患牙常呈現(xiàn)界限清晰、范圍局限的不透明斑塊，顏色為白色、黃色甚至棕色。患牙釉質(zhì)易發(fā)生破損并快速發(fā)展為齲。其病因尚不明確，多認(rèn)為與患兒3歲以前全身情況或環(huán)境因素有關(guān)[13-14]。目前，實(shí)驗(yàn)性研究表明，大鼠釉質(zhì)發(fā)育缺陷與母體暴露于EEDs密切相關(guān)，提示孕期母體EEDs暴露極有可能是MIH的病因之一。

2.2 多種化學(xué)物的聯(lián)合作用

2.2.1 環(huán)境內(nèi)分泌干擾素與氟化物的聯(lián)合作用 氟化物存在于世界各個(gè)地區(qū)，被廣泛應(yīng)用于牙科以預(yù)防齲病。但在牙發(fā)育階段攝入過多的氟可導(dǎo)致氟牙癥（dental fuorosis，DF）。近年，水中氟化物濃度已經(jīng)得到精確調(diào)控。盡管如此，流行病學(xué)研究[15-16]結(jié)果顯示，DF患病率仍呈逐年上升趨勢(shì)。美國12～15歲青少年的流行病學(xué)調(diào)查指出，1999—2004年DF的發(fā)病率較1986—1987年明顯提高[17]。人群不明原因地對(duì)氟敏感度提高可能與多種化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合作用密切相關(guān)[18]。最新研究[19]發(fā)現(xiàn)，較單純環(huán)境暴露，大鼠孕期同時(shí)暴露于氟化物及BPA可形成更嚴(yán)重的牙釉質(zhì)礦化不全。該研究結(jié)果提示BPA可能提高人體對(duì)氟的敏感度并導(dǎo)致牙發(fā)育異常，如兒童MIH及青少年DF等，并且最終導(dǎo)致兒童及成年患者的齲病發(fā)生率升高。

2.2.2 其他毒物與氟化物的聯(lián)合作用 當(dāng)孕鼠單純暴露于鉛時(shí)并不會(huì)影響子代牙釉質(zhì)發(fā)育，然而同時(shí)暴露于鉛和氟化物導(dǎo)致的釉質(zhì)發(fā)育缺陷較單獨(dú)暴露于氟化物更為嚴(yán)重[20]。此外，孕期二惡英或阿莫西林的暴露也可加重氟化物引起的牙釉質(zhì)發(fā)育不全[20-22]。以上研究結(jié)果提示，孕期的二惡英、阿莫西林及鉛等藥物或毒素的暴露可加重兒童及成年患者因氟牙癥形成的牙體缺損。盡管已經(jīng)證實(shí)多種化學(xué)物聯(lián)合作用可增加人群對(duì)毒物的敏感度及加重牙發(fā)育異常的嚴(yán)重程度，但其導(dǎo)致釉質(zhì)發(fā)育缺陷的潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 母體健康因素

孕期母體全身系統(tǒng)性改變同樣能夠?qū)е卵腊l(fā)育異常。孕期母體感染已證實(shí)與牙發(fā)育相關(guān)，如釉質(zhì)發(fā)育不全。學(xué)者們通過流行病學(xué)調(diào)查及實(shí)驗(yàn)研究對(duì)釉質(zhì)發(fā)育缺陷（developmental defects of enamel，DDE）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，感染性疾病的病原體，如細(xì)菌、病毒等可以引起釉質(zhì)發(fā)育不全，并且多同時(shí)影響乳牙列和恒牙列。母體梅毒螺旋體感染所造成“哈欽森牙”主要表現(xiàn)為牙體形態(tài)及牙體結(jié)構(gòu)（釉質(zhì)結(jié)構(gòu)上屬于釉質(zhì)發(fā)育不全）發(fā)育異常。母體全身疾病同樣影響胎兒牙齒發(fā)育。目前已有研究[23-24]結(jié)果指出母體的糖尿病可能與幼兒乳牙發(fā)育異常相關(guān)。此外，母體身體健康狀態(tài)與牙發(fā)育密切相關(guān)。妊娠期母體營養(yǎng)不良常導(dǎo)致低出生體重兒童，并與兒童釉質(zhì)發(fā)育不全密切相關(guān)。低出生體重兒童乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全患病率明顯高于出生體重正常的兒童[25]。更有學(xué)者提出，低出生體重患兒在出生后易出現(xiàn)鈣元素代謝紊亂，從而影響釉質(zhì)礦化并導(dǎo)致釉質(zhì)渾濁癥。

牙發(fā)育過程中遺傳因素與環(huán)境因素的影響在不同牙發(fā)育異常中所占比重各有不同。遺傳因素被證實(shí)是牙數(shù)目異常、牙本質(zhì)形成缺陷及結(jié)構(gòu)不良等發(fā)育異常的主要因素。多生牙是由于牙板過長(zhǎng)或恒牙胚異常分裂所致，已被證實(shí)具有一定的遺傳性和家族性[26]。臨床研究[27]提示先天性缺牙病例同樣呈現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，先天性缺牙患者的一級(jí)親屬患有先天性缺牙的概率明顯高于普通人群。也有研究指出許多潛在的環(huán)境因素均可導(dǎo)致以上牙發(fā)育異常的發(fā)生，如外傷、放射線照射、化學(xué)藥物、病理代謝產(chǎn)物、微生物、細(xì)菌和梅毒螺旋體感染等。另外，大量研究[28]指出先天性缺牙的病因模式是多基因多因素的，環(huán)境因素可干擾先天性缺牙特定基因表型的表達(dá)。

目前，母體孕期環(huán)境因素對(duì)牙發(fā)育的負(fù)面效應(yīng)已經(jīng)得到證實(shí)。本文根據(jù)環(huán)境因素的不同類型，重點(diǎn)從環(huán)境內(nèi)分泌干擾物、多種化學(xué)物質(zhì)的聯(lián)合作用及母體健康狀態(tài)等三個(gè)方面對(duì)胎兒及兒童牙發(fā)育的關(guān)鍵問題進(jìn)行綜述，探討了孕期環(huán)境因素在釉質(zhì)礦化不全、磨牙切牙礦化不全、氟牙癥、多生牙及先天性缺牙等牙發(fā)育異常中的作用。

綜上所述，任何能夠通過母體途徑影響胎兒發(fā)育的環(huán)境暴露都可視為孕期環(huán)境暴露。孕期環(huán)境暴露可影響胎兒牙發(fā)育甚至可作用于兒童期或成年期。未來需要更多的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究來解釋母體健康及孕期環(huán)境暴露與胎兒牙發(fā)育異常的病因關(guān)聯(lián)，并致力于母體環(huán)境暴露對(duì)胎兒牙發(fā)育負(fù)面影響的發(fā)生機(jī)制研究，為從生命早期預(yù)防牙發(fā)育異常，評(píng)估牙發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)，提供牙發(fā)育相關(guān)咨詢及促進(jìn)兒童口腔健康管理提供理論依據(jù)。

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（本文編輯 杜冰）

Effect of maternal health and prenatal environmental exposure factors on tooth development

Wan Mian, Zhou Xue-dong, Zheng Liwei.
(State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Odontogenesis is a consequence of a complex series of reciprocal signal interactions between odontogenic epithelium and neural crest-derived odontotgenic mesenchyme. These interactions result from a complex interplay of genetic and environmental factors. Given that a fetus develops in the mother, maternal health and environmental exposures have a great infuence on tooth development. In this review, we focused on the key issues in the developmental defects of teeth induced by various types of maternal environmental factors, including environmental endocrine disruptors, joint action of two or more chemical exposures, and maternal health status. This review also discussed the adverse effects of maternal environmental factors on tooth development. These effects include enamel developmental defects, molar incisor hypomineralization, dental fuorosis, hyperdontia and hypodontia. Overall, this review provides a theoretical basis for the prevention of tooth defects in early life, assessment of risks from developmental tooth defects, and advancement of pediatric oral health management.

odontogenesis; maternal health; environmental factors; environmental endocrine disruptors

R 780.2

A

10.7518/hxkq.2017.04.018

Supported by: National Natural Science Foundation of China, General Project (81470711, 81371136). Correspondence: Zheng Liwei, E-mail: liwei.zheng@scu.edu.cn.

2016-09-17；

2017-05-13

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81470711，81371136）

萬冕，講師，博士，E-mail：wan10167@hotmail.com

鄭黎薇，教授，博士，E-mail：liwei.zheng@scu.edu.cn