新輔助化療治療晚期卵巢癌療效的Meta分析

鄭祥欽 張宇龍* 宋建榕 林 園

（福建省婦幼保健院，福建醫(yī)科大學附屬教學醫(yī)院，福建 福州 350000）

新輔助化療治療晚期卵巢癌療效的Meta分析

鄭祥欽 張宇龍* 宋建榕 林 園

（福建省婦幼保健院，福建醫(yī)科大學附屬教學醫(yī)院，福建 福州 350000）

目的薈萃分析新輔助化療在晚期卵巢癌治療過程中的療效。方法全面檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、CBM、CNKI、VIP和萬方等數(shù)據(jù)庫，納入晚期卵巢癌治療過程中應用新輔助化療的隨機對照試驗，使用Revman軟件對相關結局指標進行薈萃分析。結果6個隨機對照研究包括1654例患者被納入此項研究。Meta結果顯示：采用新輔助化療可以明顯提高滿意腫瘤細胞減滅術的比例[OR=0.25，95%CI（0.15，0.41）]；采用新輔助化療組腫瘤細胞減滅術后病死率明顯降低[OR=6.99，95%CI（2.07，23.59）]；采用新輔助化療可以明顯降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率[OR=2.71，95%CI（1.98，3.70）]；新輔助化療組1年生存率明顯提高[OR=0.46，95%CI（0.28，0.74）]。而在2、3、4、5、6年生存率方面兩組之間無顯著差異。結論對晚期的卵巢癌患者，術前輔助化療可以增加滿意腫瘤細胞減滅術的概率，明顯降低術后28 d病死率和并發(fā)癥的發(fā)生率，可提高1年生存率，而在遠期生存率方面未見改善。

新輔助化療；晚期卵巢癌；腫瘤減滅術；Meta分析

卵巢癌晚期預后差，病死率位于婦科腫瘤首位。卵巢發(fā)病隱秘，早期缺乏有效的診斷方法，超過75%患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期（Figo分期Ⅲc期到Ⅳ期），而此類患者的5年生存率少于25%[1]。術后殘留病灶大小是卵巢癌最主要預后因素[2-4]，滿意的腫瘤減滅術聯(lián)合術后鉑化療是目前公認的治療卵巢癌的標準方案[5]。然而對于晚期的卵巢癌患者，手術難度大，腫瘤病灶容易殘留，往往達不到滿意的腫瘤減滅術，嚴重影響卵巢癌的預后。對于晚期卵巢癌的治療，如何可以使手術殘留病灶減少達到滿意減瘤術至關重要，術前輔助化療提供了新的方向。新輔助化療（NACT）是在腫瘤細胞減滅術前應用化療，使病灶縮小松解，以其減少殘留病灶達到滿意的減瘤術。對于卵巢癌新輔助化療的療效，婦科學者開展了大量的臨床研究，3篇早期的Meta分析對卵巢癌新輔助化療的療效進行了闡述[6-8]，但所納入實驗質(zhì)量均不高，且結果又不一致，使晚期卵巢癌的治療更為困惑。本文僅納入隨機對照研究，采用Meta分析的方法，進一步探索新輔助化療對晚期卵巢癌生存率的影響。

表1 1654例患者隨機對照試驗的一般情況表

表2 方法學質(zhì)量評價表

1 材料與方法

1.1 納入標準：隨機對照試驗納入分析，①納入病例標準：晚期卵巢癌患者（Figo分期Ⅲ期到Figo分期Ⅳ期），無心、肝、腎等重要臟器異常，預期生存時間＞3個月，不合并其他惡性腫瘤。②對照組干預措施：直接腫瘤細胞減滅術vs 術前新輔助聯(lián)合腫瘤細胞減滅術。③結局指標：a.滿意腫瘤細胞減滅術；b.圍手術期病死率（術后28 d內(nèi)病死率）；c.生存率：1、2、3、4、5、6年生存率。d.并發(fā)癥。

1.2 檢索策略及文獻篩選：主題詞和自由詞為晚期卵巢癌、腫瘤細胞減滅術、新輔助化療，全面計算機檢索Cochrane圖書館（2015年第3期），Pub med、EMBASE、CBM、CNKI、VIP和萬方等數(shù)據(jù)庫，以2015年11月為檢索截止時間。所檢索到的文獻題目和摘要，經(jīng)兩位獨立研究員閱讀和分析后，明顯不符合納入標準的試驗將被直接排除，可疑納入的研究，由第三位研究員決定其是否納入。

1.3 方法學質(zhì)量評價：采用Cochrane Handbook 5.2.9評價標準對所納入的文獻進行評價，質(zhì)量評價包括隨機方法、分配隱藏、盲法、其他偏倚來源等方面。

1.4 統(tǒng)計學分析：Meta分析軟件為Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2。采用相對危險度（RR）對計數(shù)資料進行療效分析統(tǒng)計，采用加權均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD）對計量資料進行分析統(tǒng)計。以95%可信區(qū)間（CI）表示各效應量。采用Chi檢驗對各納入研究結果間的異質(zhì)性進行分析。當P＞0.1，I2＜50%時，各研究間同質(zhì)性較好，固定效應模型將被采用；若P＜0.1，I2＞50%時，各研究間同質(zhì)性較差，隨機效應模型將被采用。

2 結 果

2.1 檢索結果：234篇文獻被檢索出，經(jīng)閱讀分析后，228篇文獻被排除，6個隨機對照試驗包括1654例患者最終被納入分析。納入隨機對照試驗的一般情況見表1。

2.2 方法學質(zhì)量評價：最終被納入的6個隨機對照試驗中，采用中心隨機進行分組的有2個，并且報道采用了分配隱藏和盲法，一項國內(nèi)研究使用隨機數(shù)字表進行分組。見表2。

2.3 統(tǒng)計分析結果

2.3.1 滿意腫瘤細胞減滅術：有6個研究報道了兩組腫瘤細胞減滅術的比例，異質(zhì)性檢驗結果為（P=0.004，I2=71%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果：[OR=0.25，95%CI（0.15，0.41）]，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，提示采用新輔助化療可以明顯提高滿意腫瘤細胞減滅術的比例。見圖1。

圖1 兩組腫瘤細胞減滅術結果表

2.3.2 圍手術期病死率：有2個研究報道了腫瘤細胞減滅術后圍手術期病死率，異質(zhì)性檢驗結果為（P=0.37，I2=0%），故采用固定效應模型。Meta分析結果：[OR=6.99，95%CI（2.07，23.59）]，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，提示采用新輔助化療組腫瘤細胞減滅術后病死率明顯降低。見圖2。

圖2 腫瘤細胞減滅術后圍手術期病死率

2.3.3 生存率：有5個研究報道了1年生存率，Meta分析結果：[OR=0.46，95%CI（0.28，0.74）]，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，提示新輔助化療組1年生存率高于直接手術組。有2個研究報道了2年生存率，Meta分析結果：[OR=0.89，95%CI（0.71，1.12）]，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。5個研究報道了3年生存率，Meta分析結果：[OR=0.58，95%CI（0.32，1.03）]，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。有2個研究報道了4年生存率，Meta分析結果：[OR=1.08，95%CI（0.64，1.84）]，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，提示兩組在4年生存率方面并無差異。有2個研究報道了5年生存率，Meta分析結果：[OR=0.72，95%CI（0.44，1.20）]，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。有2個研究報道了6年生存率，Meta分析結果：[OR=0.90，95%CI（0.54，1.49）]，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，提示兩組在6年生存率方面并無差異。

2.3.4 術后并發(fā)癥：有5個研究報道了兩組腫瘤細胞減滅術后并發(fā)癥發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結果為（P=0.31，I2=17%），故采用固定效應模型。Meta分析結果：[OR=2.71，95%CI（1.98，3.70）]，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，提示采用新輔助化療可以明顯降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率。見圖3。

圖3 兩組腫瘤細胞減滅術后并發(fā)癥發(fā)生率

3 討 論

本研究通過對6個隨機對照試驗包括1654例患者進行Meta分析，新輔助化療組擁有829例患者，直接腫瘤細胞減滅術組有825例患者，結果顯示：對于晚期卵巢患者，相比直接腫瘤細胞減滅術，新輔助化療后滿意腫瘤細胞減滅術的比例為明顯提高。兩組在圍手術期病死率方面差異具有統(tǒng)計學意義，新輔助化療組明顯低于對照組，直接腫瘤細胞減滅術后28 d病死率為3.72%，而新輔助化療組僅為0.54%，新輔助化療后手術的安全性明顯高于直接腫瘤細胞減滅術。由于部分研究未敘述具體的并發(fā)癥，本文僅對總的并發(fā)癥進行了分析，兩個大型的多中心隨機對照研究均顯示新輔助化療后術后并發(fā)癥明顯降低，總的Meta分析結果也提示新輔助化療后術后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于直接腫瘤細胞減滅術，特別是在靜脈血栓方面，新輔助化療后術后靜脈血栓發(fā)生率遠低于直接腫瘤細胞減滅術組。新輔助化療后腫瘤體積縮小、周圍組織粘連減少，腫瘤分期降低，手術條件改善，降低手術難度的同時，也改善了患者的預后。在生存率方面，國外研究結果與國內(nèi)研究結果差異較大，異質(zhì)性較多，所以本研究在分析生存率時均采用隨機模型分析。總的Meta分析結果提示新輔助化療僅提高了術后1年生存率，這可能與新輔助化療后，手術更為安全、術后并發(fā)癥減少有關，而在2、3、4、5、6年生存率方面，二者均無差異，新輔助化療尚不能改善患者的遠期預后結果。此外，僅有一項多中心隨機對照實驗報道了患者術后生活質(zhì)量評分，新輔助化療后術后生活質(zhì)量評分可以提高，其余研究均為提及。

最終被納入的6個隨機對照試驗中，采用中心隨機進行分組的有2個，并且報道采用了具體的分配隱藏和盲法，質(zhì)量學評價較高，此外，一項國內(nèi)研究使用隨機數(shù)字表進行分組，但未報道分配隱藏和盲法，其余研究均未對分組方法以及分配隱藏進行報道。雖然納入的研究，在隨機對照實驗的方法學上存在一定欠缺，但鑒于卵巢癌患者化療研究的特殊性，對醫(yī)師及患者采取盲法避免實施偏倚也是很困難的，雖然部分研究在分配隱藏以及盲法有所欠缺，但鑒于研究的多數(shù)結局指標為客觀測量指標，本研究的最終分析結果還是可信的。此外，由于本研究只對中文和英文的對照實驗進行檢索分析，不能排除語種偏移的可能。另外，報道術后患者生活質(zhì)量評價指標的研究只有一個，無法進行綜合分析，今后的大樣本隨機對照實驗更需注意評價干預措施對患者生活質(zhì)量的影響。

綜上所述，對于晚期的卵巢癌患者，術前輔助化療可以增加滿意腫瘤細胞減滅術的概率，明顯降低術后28 d病死率和并發(fā)癥的發(fā)生率，可以提高1年生存率，而在遠期生存率方面未見改善。

[1] Cancer Research UK.Cancer stats report–ovarian cancer.March, 2011.http://publications.cancerresearchuk.org/product/CS_ CS_OVARY.pdf (July 3, 2014).

[2] Du Bois A,Reuss A.Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer[J].Cancer,2009,115(10): 1234-1244.

[3] Polterauer S,Vergote I. Prognostic value of residual tumor size in patients with epithelial ovarian cancer FIGO stages ⅡA-Ⅳ[J].Int J Gynecol Cancer,2012,22:380-385.

[4] Winter WE 3rd,Maxwell GL.Tumor residual after surgical cytoreduction in prediction of clinical outcome in stageⅣ epithelial ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2008,26:83-89.

[5] Du Bois A,Quinn M.2004 Consensus statements on the management of ovarian cancer[J].Ann Oncol,2005,16(Suppl 8):viii7-viii12.

[6] 常愛民,劉淑梅.晚期卵巢癌新輔助化療與傳統(tǒng)化療近期臨床療效的系統(tǒng)評價[J].中國醫(yī)藥導報,2012,9(31):146-147.

[7] Bristow RE,Chi DS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis[J]. Gynecol Oncol,2006,103(3):1070-1076.

[8] Kang S,Nam BH. Does neoadjuvant chemotherapy increase optimal cytoreduction rate in advanced ovarian cancer? Metaanalysis of 21 strdies[J].Ann Surg Oncol,2009,16(8):2315-2320.

[9] Vergote I,Trope CG.Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer[J]. N Engl J Med,2010, 363(10):943-953.

[10] Kehoe S,Hook J. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial [J]. Lancet,2015,386(9990):249-257.

[11] 任璐.不同手術方案治療晚期卵巢癌患者的臨床效果及生存情況分析[J].社區(qū)醫(yī)學雜志,2015,13(13):60-62.

[12] 吳笑顏.先期化療在晚期卵巢癌中的臨床應用與療效評價[J].實用腫瘤雜志,2012,27(6):650-652.

[13] 胡章華,張茹,杜馳.TP方案新輔助化療晚期卵巢癌38例療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南雜志,2013,11(1):47-79.

[14] 陳夢香,王春蘭,張慧敏.晚期卵巢癌新輔助化療的臨床研究[J].河北醫(yī)藥,2008,6(6):788-790.

R737.31

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1671-8194（2017）20-0109-03

*通訊作者