多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案

王光紅 黃國軍 李張維 吳攀 黃長玉

（成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科，成都 611730）

多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案

王光紅 黃國軍 李張維 吳攀 黃長玉

（成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科，成都 611730）

目的：比較來那度胺與硼替佐米維持治療多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的臨床療效與安全性。方法：2013年3月至2015年3月124例初治緩解的MM患者按照隨機數(shù)字表法分為來那度胺組、硼替佐米組各62例，記錄其無進展生存期（PFS）、總生存期（OS），評價兩組患者客觀療效并比較其治療期間不良反應、第二腫瘤發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），來那度胺組OS、SCR率、CR率低于硼替佐米組，差異均有統(tǒng)計學意義。來那度胺組血液學毒性、感染發(fā)生率高于硼替佐米組，其外周神經(jīng)毒性發(fā)生率低于后者，差異有統(tǒng)計學意義。來那度胺組第二腫瘤發(fā)生率為17.74%（11/62），高于硼替佐米組的8.06%（5/62），差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論：來那度胺與硼替佐米維持治療MM均可取得良好的臨床效果，硼替佐米可提高患者OS、降低第二腫瘤發(fā)生風險。

多發(fā)性骨髓瘤；維持治療；硼替佐米；生存時間

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種B細胞惡性腫瘤，以異常漿細胞在骨髓內(nèi)惡性增殖并產(chǎn)生大量克隆免疫球蛋白為主要病理特征，患者常出現(xiàn)貧血、感染、腎功能不全等癥狀[1]。誘導化療及自體干細胞移植是初治MM的首選治療方案，有效率可達50%～60%，但完全緩解率有限，且患者中位生存期僅為2～3年，微小殘留病灶導致復發(fā)與疾病進展是影響患者生存的主要原因[2]。因此，對于獲得完全緩解的MM患者而言，繼續(xù)維持治療是維持緩解深度、延長緩解時間的重要手段。目前臨床常用的MM維持治療藥物包括來那度胺、硼替佐米等[3]。為此，本研究選取124例MM患者，就來那度胺與硼替佐米維持治療的效果與安全性進行比較。

1 資料與方法

1.1 資料與治療方案

本臨床研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。選擇2013年3月至2015年3月124例初治MM患者，化療或（和）干細胞移植治療后療效判定為完全緩解（CR）或部分緩解（PR）[4]，符合維持治療適應證。在征得患者知情同意后，按照隨機數(shù)字表法將其分為來那度胺組、硼替佐米組，各62例。兩組均于療效達緩解后繼續(xù)6～8周鞏固治療，來那度胺組口服來那度胺（商品名瑞復美，瑞士Celgene International Sarl，注冊證號H20130069，規(guī)格25 mg×21 s），每日1次，每次25 mg，每療程第1～14 d治療，21 d為1療程；硼替佐米組靜脈注射硼替佐米（商品名萬珂，美國Ben Venue Laboratories Inc，注冊證號H20100258，規(guī)格3.5 mg），每次1.0 mg/m2，每療程第1 d、4 d、8 d、11 d治療，21 d為1療程。兩組患者治療均持續(xù)≥5個療程或至復發(fā)[5-6]。

1.2 指標評價分析

隨訪1～3年，記錄其無進展生存期（PFS）、總生存期（OS），評價兩組患者客觀療效并比較其治療期間不良反應、第二腫瘤發(fā)生情況。數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。客觀療效評價參照國際MM工作組制定的相關(guān)標準[7]，包括嚴格的完全緩解（SCR）、CR、非常好的部分緩解（VGPR）、PR、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進展（PD）；不良反應按照第三版國際腫瘤組織毒副作用統(tǒng)一命名法進行評定。

2 結(jié)果

來那度胺組初治CR11例（17.74%），PR51例（82.26%）；硼替佐米組初治CR9例（14.52%），PR53例（85.48%）。兩組患者年齡、國際分期系統(tǒng)（ISS）分期、MM分型、初治療效等基線臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

PFS為入組至出現(xiàn)腫瘤進展時間；OS為入組至死亡時間，兩組患者PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），來那度胺組OS低于硼替佐米組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。來那度胺組SCR率、CR率低于硼替佐米組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者生存時間及療效

來那度胺組第二腫瘤發(fā)生率為17.74%（11/62），與硼替佐米組的8.06%（5/62），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。來那度胺組血液學毒性、感染發(fā)生率高于硼替佐米組，其外周神經(jīng)毒性發(fā)生率低于后者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

隨著醫(yī)療手段的進步，誘導加鞏固治療已可明顯延長MM患者生存期[8]。作為一種不可治愈性疾病，維持治療對于延緩復發(fā)、進展具有重要意義[9]。

來那度胺治療MM的作用機制包括直接的細胞毒作用與間接免疫作用：通過直接抗骨髓異常增生綜合征和抑制MM細胞增殖作用，可將細胞周期阻滯在G0～G1期并增加Fas介導的細胞死亡，促使腫瘤細胞生長停滯；同時，來那度胺能夠激活和增強樹突狀細胞、T細胞、自然殺傷細胞活性，促進細胞因子分泌，促進MM細胞凋亡[10-11]。此外，Krishnan等[12]發(fā)現(xiàn)，來那度胺還可下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體表達水平，通過抗血管生成阻斷腫瘤血供、氧供，發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，來那度胺組患者血液學毒性、感染發(fā)生風險較高，考慮與該藥帶來的中性粒細胞、血小板減少有關(guān)[13]，因此治療期間應注重血象指標的定期監(jiān)測。此外，來那度胺價格昂貴且可致患者第二腫瘤發(fā)生風險升高，高昂的治療成本與有限的安全性限制了該方案的推廣。

表2 兩組患者不良反應比較（n/%）

硼替佐米屬可逆性蛋白酶抑制劑，在MM的治療中，硼替佐米主要通過結(jié)合核因子-κB（NF-κB）受體發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。與來那度胺相比，接受硼替佐米維持治療的患者，其OS與客觀療效均更為理想，說明硼替佐米對MM細胞具有更高的特異性，其藥理機制為促使白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、胰島素樣生長因子（IGF-I）表達水平下降，從而誘導MM細胞凋亡[15]；隨著IGF-I表達水平的下降，MM細胞對激素耐藥的逆轉(zhuǎn)對于治療效果的提高與第二腫瘤的預防均具有重要意義[16]；上調(diào)MM細胞內(nèi)促凋亡蛋白表達，抑制抗凋亡蛋白分泌，誘導MM細胞自身凋亡進程。Voorhees等[17]發(fā)現(xiàn)，硼替佐米還可在轉(zhuǎn)錄水平上下調(diào)組蛋白去乙酰化酶基因家族表達，通過誘導乙組蛋白高度乙酰化，促進MM細胞凋亡，其特異性抗腫瘤效應能夠在保證治療安全性的前提下進一步提高臨床療效、降低第二腫瘤發(fā)生風險。與來那度胺相比，硼替佐米具有更高的外周神經(jīng)毒性風險，Waal等[18]報道，聯(lián)合H2受體拮抗劑可降低患者外周神經(jīng)毒性癥狀發(fā)生率，有望進一步保證治療的安全性。

總之，硼替佐米方案效果更為積極，值得作為MM的首選維持治療方案。

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Maintenance treatment on multiple myeloma

WANG Guanghong, HUANG Guojun, LI Zhangwei, WU Pan, HUANG Changyu.
（Department of Hematology,Chengdu City PI Du District People’s Hospital, Chengdu 611730 China）

Objective: The objective of this study was to compare the effectiveness and safety of lenalidomide and bortezomib on MM (multiple myeloma, MM). Methods: A total of 124 MM patients with the initial remission from Mar 2013 to Mar 2014 were divided into lenalidomide and bortezomib groups by means of random number table, with 62 cases in each group. PFS (progression free survival, PFS) and OS (overall survival, OS) were recorded and their objective effects were evaluated and their adverse reactions and secondary tumor incidence were compared. Results: The difference of PFS between two groups wasn’t statistically signif i cant (P＞0.05); the OS, SCR and CR rate of lenalidomide group was lower than that of bortezomib group and the difference was statistically signif i cant; the hematological toxicity and infection incidence of lenalidomide group were higher than that of bortezomib group, while the peripheral nerve toxicity of the former group was lower than that of latter group and the difference was statistically significant; the secondary tumor incidence of lenalidomide group 17.74% (11/62) was higher than that of bortezomib group8.06%(5/62) and the difference was statistically significant. Conclusions: maintenance treatment effects of lenalidomide and bortezomib have obtained ideal effect while bortezomib is capable of increasing the OS and decreasing the risk of secondary tumor incidence.

maintenance treatment; bortezomib; survival time

R733.3

A

2095-5200(2017)04-125-03

10.11876/mimt201704051

王光紅，本科，主治醫(yī)師，研究方向：血液腫瘤臨床，Email：1063601195@qq.com。