年輕乳腺癌患者臨床病理特征及預后分析

王 畏,陳少華,錢 軍

(1蚌埠醫學院第二附屬醫院腫瘤外科,蚌埠 233000;2蚌埠醫學院病理教研室;3蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤外科;*通訊作者,E-mail:qianjun215036@sina.com)

年輕乳腺癌患者臨床病理特征及預后分析

王 畏1,陳少華2,錢 軍3*

(1蚌埠醫學院第二附屬醫院腫瘤外科,蚌埠 233000;2蚌埠醫學院病理教研室;3蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤外科;*通訊作者,E-mail:qianjun215036@sina.com)

目的 探討不同分子分型年輕乳腺癌的臨床病理特點及預后差異,分析影響年輕乳腺癌患者預后的因素,為臨床診治提供指導意義。 方法 選取81例2007-2011年我院收治的年輕乳腺癌(年齡≤35歲)患者的臨床病理資料,回顧性分析Luminal型、HER-2陽性型、三陰型的年輕乳腺癌的臨床病理特征及預后情況。 結果 Luminal型、HER-2陽性型、三陰型患者復發轉移情況存在統計學差異。不同分子分型患者在年齡、是否有腫瘤家族史、腫瘤直徑、淋巴結數目、病理類型、TNM分期等分布并無統計學差異。隨訪生存時間6-91個月,Luminal型、HER-2陽性型、三陰型總生存率分別為81.9%,66.3%,58.4%,組間差異有統計學意義(P<0.05),三組無病生存率組間無明顯差異(P>0.05)。年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移數目、術后復發和轉移的情況是影響年輕乳腺癌預后的主要因素(P<0.05)。淋巴結轉移數目、術后復發轉移狀況是影響患者預后獨立危險因素(P<0.05)。 結論 不同分子分型的年輕乳腺癌具有復雜的病理學及生物學特征,總體預后較差,淋巴結轉移數目、術后復發轉移狀況對預后影響較大,應重視早期發現及全身綜合治療,以期改善預后。

乳腺癌; 分子分型; 預后; 青年

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,其中35歲以下的年輕乳腺癌約占歐美國家乳腺癌總體的2%,而亞洲這一比例明顯增加,約占10%[1]。現有的病因及流行病學研究表明,全球范圍的年輕乳腺癌發病率均有上升。相比于年長患者,年輕乳腺癌因其具有特殊的生物學特征及預后特點,近年得到越來越多學者的關注。本文回顧性分析2007-2011年我院收治的年輕乳腺癌患者的相關資料,對不同分子分型的臨床病理特征,預后情況進行分析,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集2007-01～2011-06在蚌醫一附院行乳腺癌手術的女性患87例,失訪6例,參與研究共計81例,年齡范圍18-35歲,中位年齡30歲。入選標準:女性,病理結果完整、可隨訪且臨床資料完整。排除不屬于原發性乳腺癌、臨床資料及病理(包括免疫組化)資料不完整的患者、HER-2表達強度為2+未做FISH檢測患者。收集患者的臨床病理資料,包括年齡、月經情況、惡性腫瘤家族史、腫瘤大小、腋窩淋巴結轉移個數、雌激素受體、孕激素受體、HER-2表達情況、手術方式情況等。

1.2 分子分型

參考2011年圣加倫早期乳腺癌會議關于乳腺癌臨床病理分類的專家共識,使用ER,PR,HER-2,Ki-67四種免疫組化結果對乳腺癌患者進行近似分子分型。本研究將Luminal A型[ER/PR(+)且HER-2(-),Ki-67<14%]及Luminal B型[ER/PR(+)且HER-2(-),Ki-67>14%或者ER/PR(+)且HER-2過表達]統一歸為腔上皮型即Luminal型,共計31例;HER-2過表達型[ER和PR(-),HER-2過表達]17例;三陰型[ER(-),PR(-)、HER-2(-)]33例。

1.3 隨訪與評價

所有患者自確診當天開始隨訪、包括電話隨訪,門診隨訪及入戶隨訪。隨訪至2016年5月,中位隨訪時間62個月(6-91個月)。評價指標選用5年的總生存時間(overall survival,OS)及無病生存時間(disease-free survival,DFS)。OS指自確診當天至末次隨訪或死亡時間,DFS指自術后至疾病出現復發或者由于疾病進展導致患者死亡的時間。隨訪時間以月為單位。

1.4 統計學方法

所有數據使用SPSS17.0統計分析,計量資料使用χ2檢驗。當n≥40且所有T≥5時,用Pearson卡方,若所得P≈0.05時,用Fisher精確檢驗;當n≥40但有1≤T≤5時,采用連續校正χ2公式;當n<40或T<1時,采用Fisher精確檢驗。單因素組間差異使用Kaplan-Meier分析,多因素組間差異使用Cox回歸分析,統計量均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理資料

從獲得臨床資料中統計有已育患者70例,未育患者10例,1例在妊娠早期診斷為乳腺癌。非哺乳期乳腺癌78例,哺乳期乳腺癌3例。以發現乳房腫塊為首發癥狀的73例,其中自我乳房觸診首次發現腫塊后前來就診34例,通過彩超等影像學檢查首次發現腫塊39例。以乳頭溢液為首發癥狀的4例,以發現腋窩淋巴結腫大前來就診3例,另有1例就診時以乳頭凹陷為主訴就診。自癥狀出現到就診1 d至5年不等,平均就診時間5個月。病理類型:浸潤性導管癌72例,浸潤性小葉癌5例,黏液腺癌1例,髓樣癌1例,導管原位癌2例。其中單側乳腺癌79例,雙側乳腺癌2例,1例為雙側同時原發,病理類型為浸潤性導管癌;1例為非同時原發,左側為導管內癌,右側為浸潤性導管癌。

所選病例中患者有惡性腫瘤家族史24例,其中直系親屬患有乳腺癌或卵巢癌4例。所有患者均行手術治療,乳腺癌根治術6例,改良根治術70例,其中保留乳頭乳暈復合體乳腺癌手術2例,全乳單純切除1例,保乳術2例。術前新輔助化療3例,術后96.3%的患者行化學輔助治療。術后放療19例,占全部患者的23.5%。所有病例臨床病理資料完整,病理結果均經我院病理科確診。根據美國癌癥聯合會(AJCC)乳腺癌臨床分期標準進行分期,其中Ⅰ期14例,Ⅱ期37例,Ⅲ期28例,Ⅳ期2例。

2.2 不同分子分型患者的臨床病理特點

Luminal型包括Luminal A型和Luminal B型,共計31例(38.3%),HER-2過表達型17例(21.0%),三陰型33例(40.7%),三陰型比例最高。三陰型乳腺癌其復發及轉移幾率較其他分子亞型高,差異有統計學意義(χ2=10.776,P<0.05)。不同分子分型患者在年齡、是否有腫瘤家族史、腫瘤直徑、淋巴結數目、病理類型、TNM分期等指標的分布差異無統計學意義(見表1)。

2.3 預后情況及分析

2.3.1 隨訪結果 運用Kaplan-Meier法分析年輕乳腺癌不同分子亞型的DFS和OS,結果顯示,Luminal型總生存率OS(81.9%)高于HER-2過表達型(66.3%)和三陰型乳腺癌(58.4%),統計量經Log-Rank檢驗,差異有統計學意義(χ2=10.161,P=0.006,見圖1)。三種分子亞型乳腺癌患者5年無病生存率DFS(47.7%vs41.9%vs39.6%)未見明顯差異(P>0.05,見圖2)。

表1 不同分子分型患者臨床病理特點

Table 1 The clinicopathological characteristics of young breast cancer patients with different molecular types

參數Luminal型(n=31)HER2-(+)(n=17)三陰型(n=33)χ2P年齡0.2610.878 ≤25歲748 >25-35歲241335組織學3.2250.199 非浸潤型210 浸潤型291633家族史1.2170.544 是241122 否7611腫瘤大小3.8780.423 T11147 T214617 T3679淋巴結(+)3.6140.461 0647 1-3個1579 >3個10617TNM分期0.3040.859 Ⅰ-Ⅱ221220 Ⅲ-Ⅳ9613復發轉移10.7610.005 是4617 否271116

隨訪時間(月)

Figure 1 Overall survival of young patients with breast cancer according to different molecular subtypes

隨訪時間(月)

Figure 2 Disease-free survival of young patients with breast cancer according to different molecular subtypes

隨訪期間,Luminal型乳腺癌中,共有2例發生腋窩或胸壁腫塊復發,4例出現轉移,其中骨轉移3例,肝轉移1例?；仔蜆尤橄侔┌l生復發或轉移的患者共19例(19/33,57.6%),其中7例患者局部復發,遠處轉移中肺轉移9例,腦轉移2例,骨轉移1例。17例HER-2過表達型乳腺癌中,2例出現復發,2例遠處轉移,轉移部位分別為頸部淋巴結、肝臟。

2.3.2 預后分析 單因素分析結果表明,年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移數目、術后復發和轉移的情況是影響年輕乳腺癌預后的主要因素(P<0.05,見表2)。多因素COX回歸分析顯示,淋巴結轉移數目,術后復發轉移狀況是影響患者預后獨立危險因子(見表3)。

3 討論

近年臨床工作中,我們發現年輕乳腺癌的發病率逐漸上升。隨著人們健康意識的提高及醫學診斷工具的大幅度提升,尤其是高頻彩超及乳腺磁共振的發展,使得越來越多的年輕乳腺癌得以檢出。關于年輕乳腺癌的年齡界定,參考國內外文獻,主要是指35歲以下的青年患者。在治療上,局部治療、輔助化療、輔助內分泌治療、輔助靶向治療的原則與年長乳腺癌相似。但是年輕乳腺癌其生物學特征及預后同年長乳腺癌患者有很大差異[2]。與年長乳腺癌相比,年輕乳腺癌臨床上具有高淋巴結轉移率、高組織學分級、高臨床分期、高三陰性比例、大腫塊的“四高一大”的特征[3]。本研究發現患者自癥狀出現到就診1 d至5年不等,平均就診時間5個月。就診時有17.3%(14/81)患者腫塊直徑>5 cm,34.6%(28/81)患者就診時為Ⅲ-Ⅳ期的病人。年輕乳腺癌患者易延誤至晚期乳腺癌的主要原因與年輕女性乳腺腺體致密、乳腺鉬靶攝片不易發現病灶,乳房捫診也很難發現小的腫塊,皖北地區經濟社會及思想觀念的落后等相關。秦穎等[4]在研究年輕乳腺癌臨床病理特征時,隨機抽取同時期年齡>35歲中青年乳腺癌患者作為對照組,結果顯示年輕乳腺癌較中老年乳腺癌患者更易發生轉移及復發。生存分析結果顯示,年輕乳腺癌腫瘤大小、淋巴結轉移情況是影響患者預后的主要因素,并通過多因素分析得出淋巴結轉移是獨立危險因子。因此臨床上建立健全完善的早期乳腺癌地區篩查方案,提高對可疑病灶的警惕性及敏感度,早發現早治療,無疑會進一步改善年輕乳腺癌的預后及生活質量。

表2 年輕乳腺癌患者5年預后的單因素分析

Table 2 Univariate prognostic analysis of prognosis of young patients with breast cancer after 5-year follow-up

參數nOSPDFSP年齡0.0310.043 ≤25歲1956.340.8 253個4166.040.1TNM分期0.0710.234 Ⅰ—Ⅱ4765.355.4 Ⅲ-Ⅳ3459.739.3復發轉移0.0260.037 是2746.742.1 否5464.662.4

表3 年輕乳腺癌5年總生存率多因素Cox回歸分析

Table 3 Multiariable Cox regression analysis of 5-year overall survival for young breast cancer

因素BSEWaldPExp(B)95.0%CIforExp(B)LowerUpper腫瘤最大徑0.6720.6607.5820.0360.4130.2370.785淋巴結狀態0.5571.7033.5940.0051.7460.9993.051復發與轉移0.2900.5489.8000.0020.7940.0541.685年齡 1.5641.3741.2640.7301.1750.7727.472

乳腺癌具有生物學高度異質性,伴隨著分子生物學的蓬勃發展,基于分子生物學基礎的個性化診療是現代乳腺癌治療的鮮明特色。2000年Perou等[5]依據ER,PR,HER-2狀態最先提出乳腺癌有5個分子分型,即腔上皮A型、腔上皮B型、HER-2過表達型、三陰型、正常乳腺樣型。2011年《圣加倫早期乳腺癌初始治療國家專家共識》等將Ki-67等免疫組化結果引入新分子分型,將乳腺癌分為4型,目前在臨床應用最廣泛。該近似分子分型為腫瘤臨床分期及治療預后提供了科學的指導依據。目前針對不同分子分型的年輕乳腺的臨床病理分析比較少見。我們發現年齡在35歲以下的年輕乳腺癌患者中,三陰型所占比例最大(40.7%),相對其他亞型5年內更易出現復發和轉移(P<0.05),且預后較差。這與一些學者的研究數據相似[6]。將年齡進行分層比較發現年齡在乳腺癌各分子分型之間的差異無統計學意義。國內研究[4,7]結果也得出相同結論。Wu等[8]研究顯示乳腺癌各分子亞型與患者腋窩淋巴結轉移情況的差異相關(P<0.05),但本研究通過比較三種不同分子分型的患者病理特征分析,發現不同分子分型患者在年齡、是否哺乳、腫瘤直徑、淋巴結陽性數目、病理類型、TNM分期等的分布并無統計學差異。考慮為本中心的樣本特點,其中由于數據庫中免疫組化HER-2(++)缺少FISH檢測結果而導致HER-2不明確的數據較多,對結果產生影響。近年來我院逐步常規開展FISH檢測,對數據的完整性將不斷完善。對于該結果仍需等大樣本、多中心的權威研究得以進一步證實。

通過隨訪發現,不同分子分型的年輕乳腺癌患者其預后不盡相同。Luminal型乳腺癌預后較好,中位生存時間約為69個月,總生存率明顯高于HER-2過表達型和三陰型乳腺癌,與文獻報道結果基本一致[9,10]。提示其生物學行為沒有另外兩種亞型侵襲性高。年輕乳腺癌患者出現復發及轉移的時間多在術后治療2-5年間[11]。從我們的研究結果來看,術后5年內復發轉移情況是影響患者預后的另一獨立危險因素。也就是說年輕乳腺癌5年內出現局部復發或遠處轉移,將明顯降低其總生存率。所以年輕乳腺癌患者術后接受規范的個體化綜合治療是延長總生存時間的關鍵。Smid等[12]研究發現不同分子分型乳腺癌患者具有不同的轉移模式,其中HER-2過表達型及基底細胞樣型最易發生肺、腦、肝的轉移,但很少出現骨轉移。本研究中,基底型樣乳腺癌發生遠處轉移中肺轉移9例,腦轉移2例,骨轉移1例。2例HER-2過表達型患者術后出現遠處轉移,轉移部位分別為頸部淋巴結和肝臟。不同分子分型的乳腺癌復發轉移模式具有差異性,其具體的機制仍待進一步研究證實。

從社會學的角度來看,年輕乳腺癌患者是一個社會角色復雜、對治療效果和生存質量要求更高的特殊群體。年輕乳腺癌患者所面臨的癌癥早期篩查,術式選擇以期達到治療與美學兼顧的效果,以及術后生育保留,妊娠期乳腺癌治療等問題逐漸被越來越多的專家重視。通過進一步認識年輕乳腺癌不同分子分型與臨床病理特點的關系,可以為患者提供精心設計的個體化治療方案,更加重視全身及綜合治療,從而改善患者預后。

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Analysis of prognosis and clinicopathologival characteristics of young patients with breast cancer

WANG Wei1,CHEN Shaohua2,QIAN Jun3*

(1DepartmentofSurgeryOncology，SecondAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China;2DepartmentofPathology，BengbuMedicalCollege;3DepartmentofSurgeryOncology，FirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege;*Correspondingauthor,E-mail:qianjun215036@sina.com)

ObjectiveTo explore the difference of clinicopathological characteristics and prognosis of young breast cancer with diffe-rent molecular subtypes and the influential factors of the prognosis of young breast cancer patients.MethodsClinical data of 81 young patients with breast cancer(age≤35 years old)from our hospital in 2007-2011 were collected and retrospectively analyzed.ResultsThe recurrence and metastasis had statistical difference among patients with three different molecular subtypes. Among patients with three molecular subtypes, the age of patient, family history of cancer, tumor diameter, number of lymph nodes, pathological type and TNM staging had no significant difference. The follow-up survival time was 6-91 months. The overall survival rates was 81.9%,66.3%,58.4% in Luminal subtype group, HER-2 positive group, and three negative subtype group, respectively(P<0.05), and the disease-free survival rates between three groups had no obvious difference(P>0.05). The age, tumor size, lymph node metastasis, postoperative recurrence and metastasis were the main factors influencing the prognosis of young breast cancer(P<0.05). Number of lymph node metastasis, postoperative recurrence, transfer condition were the independent risk factors affecting the prognosis of young breast cancer patients(P<0.05).ConclusionDifferent molecular subtypes of young breast cancer have complex pathology and biology characteristics. Early diagnosis and systemic comprehensive treatment should be paid more attention to improve the prognosis.

breast cancer; molecular subtypes; prognosis; young

蚌埠醫學院研究生科研創新計劃項目(Byycx1543)

王畏,男,1989-09生,碩士,住院醫師,E-mail:wangweibbmc@126.com

2016-10-10

R737.9

A

1007-6611(2017)08-0856-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.08.022