系統性炎癥反應與新輔助放化療直腸癌患者的臨床預后研究

張 霞，蔡 成

(金華市中心醫院 1.重癥醫學科；2.肛腸外科，浙江 金華 321000)

健康科學臨床研究

系統性炎癥反應與新輔助放化療直腸癌患者的臨床預后研究

張 霞1，蔡 成2

(金華市中心醫院 1.重癥醫學科；2.肛腸外科，浙江 金華 321000)

目的 分析系統性炎癥反應(systemic inflammatory response, SIR)與晚期直腸癌患者的病理完全緩解(pathological complete response, pCR)及預后的關系。方法 檢測114例中低位直腸癌患者接受新輔助放化療前后的血漿白蛋白、中性粒細胞、淋巴細胞值、中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細胞白蛋白比值(neutrophil-albumin ratio，NAR)，并計算放化療前后比值變化率，分析以上各指標與患者pCR及預后的關系。結果 單因素與多因素分析發現，NLR變化率(P=0.012)與NAR變化率(P=0.028)是患者pCR的獨立預測因子；NLR變化率是患者3年總生存[P=0.015]與3年無病生存[P=0.019]獨立預測因子。結論 NLR變化率是接受新輔助放化療的直腸癌患者pCR與生存的獨立預測因子，或可作為評估工具判斷治療反應及決定治療選擇。

直腸癌；術前放化療；系統性炎癥反應；中性粒細胞淋巴細胞比值

新輔助放化療是低位尤其是伴有淋巴結轉移的直腸癌患者的首選治療方式，放化療后病理完全緩解率(pathological complete response, pCR)可達15%～27%[1]。對于放療效果欠佳的患者，新輔助放化療可能延誤手術時間，增加手術并發癥等[2]。雖然有很多分子生物學指標與病理緩解相關，但其可操作性差、費用高，很難為臨床所用。

系統炎癥反應(systemic inflammatory response, SIR)與多種腫瘤的預后相關[3]；中性粒細胞、淋巴細胞、白蛋白等作為SIR的標志物，與腫瘤治療反應密切相關。Walsh等[4]研究發現中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)升高的患者具有高復發風險，并能預測結直腸癌患者術后的生存。此外，中性粒細胞增高、白蛋白降低能夠作為結直腸癌肝轉移預后的獨立預測因子[5]。本研究回顧性分析我院114例接受新輔助放化療的直腸癌患者術前與術后各項血液指標，并分析與直腸癌患者病理緩解與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2014年12月金華市中心醫院收治的114例經病理證實為直腸癌的患者，腫瘤位置位于距肛緣12cm以下，伴有或不伴有淋巴結轉移，確診時所有患者均無遠處轉移。臨床T及N分期依據體格檢查、結腸鏡檢查、盆腔磁共振檢查、胸部及腹部CT檢查；術后隨訪自放化療結束第1天開始，患者中位隨訪時間36(10～62)個月，其中有8人失訪。本研究經醫院倫理審查委員會審核通過。

1.2 治療 患者術前均接受總量45Gy/28期長療程放療，同步口服希羅達(825 mg/m2/d)。放化療結束后6～8周行全直腸系膜切除治療，手術方式包括低位直腸前切除術、腹會陰聯合切除術及經括約肌間切除術，術中均行預防性橫結腸造口或永久造口。術后標本經有經驗的病理醫生分析，pCR定義為術后標本中無腫瘤細胞殘存，標記為ypT0N0。術后患者均在1月內接受一線輔助化療，化療方案為XELOX或mFOLFOX6。

1.3 血細胞計數 新輔助放療前及術前7天抽取患者血液標本檢測，記錄中性粒細胞數、淋巴細胞數、血小板、血漿白蛋白。根據術前與術后相應記錄值計算NLR、血小板淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細胞白蛋白比值(neutrophil-albumin ratio，NAR)，計算相應比值變化率：(術后比值-術前比值)/術前比值。PLR分為≥160與<160兩組[5]；CEA根據參考值分為≥5 ug/L組與<5 ug/L組，白蛋白分為≥3.5 g/dL組與<3.5 g/dL組。中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數、NLR、PLR、NAR及比值變化率根據中位數分為計數高組與計數低組。

2 結 果

2.1 患者臨床病理特征 本研究一共納入患者114例，其中男82例，女32例，年齡61.4±12.2歲；BMI 26.4±6.9 kg/m2；腫瘤距肛緣距離5.4±1.9 cm；放化療結束至手術間隔平均8±2周。72例患者接受直腸前切除術，其中24例獲pCR，男18例，女6例；直腸前切除72例，腹會陰聯合切除與經括約肌間切除42例；非完全患者術后病理證實68例為中低分化腺癌。術后隨訪期間33例(28.9%)患者出現復發。

2.2 pCR預測因子 單因素分析顯示放療前白蛋白、PLR、NAR、NLR變化率、NAR變化率與pCR顯著相關(P<0.05)；多因素分析進一步發現，NLR變化率(P=0.012)與NAR變化率(P=0.028)是pCR的獨立預測因子。見表1。

表1 pCR預測因子的多因素分析

2.3 生存分析 單因素生存分析發現，放療前CEA、放療前NLR、NLR變化率與NAR變化率與患者無病生存及總生存率顯著相關，見表2；多因素生存分析發現，PLR變化率是患者預后的獨立預測因子[1.717(1.285～2.317)，P=0.019]，見圖1。

a.總生存 b.無病生存圖1 NLR與直腸癌患者生存分析

PHR(95%CI)性別0．4510．656(0．220～1．961)年齡(歲)(≥60vs<60)0．4531．513(0．513～4．457)腫瘤位置(cm)(≥5vs<5)0．8071．140(0．398～3．266)放療與手術間隔(周)(≥8vs<8)0．4750．675(0．229～1．985)放療前白蛋白(g/dl)(≥3．5vs<3．5)0．6470．780(0．269～2．259)CEA(ng/ml)(≥5vs<5)0．0253．591(1．341～5．195)血小板(k/dl)(≥160vs<160)0．1662．341(0．702～7．802)中性粒細胞(%)(≥55vs<55)0．7751．178(0．384～3．614)淋巴細胞數(%)(≥25vs<25)0．1382．676(0．730～9．814)中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)(≥5vs<5)0．0321．830(1．405～2．257)血小板/淋巴細胞比值(PLR)(≥12vs<12)0．9040．935(0．312～2．806)中性粒細胞/白蛋白比值(NAR)0．2142．073(0．656～5．547)放療后(≥14vs<14)白蛋白(g/dl)(≥3．5vs<3．5)0．6111．357(0．418～4．402)CEA(ng/ml)(≥5vs<5)血小板(k/dl)(≥145vs<145)0．2591．889(0．626～5．699)中性粒細胞(%)(≥60vs<60)0．7391．303(0．275～6．182)淋巴細胞數(%)(≥18vs<18)0．4811．523(0．473～4．902)中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)(≥5vs<5)0．2651．878(0．620～5．687)血小板/淋巴細胞比值(PLR)(≥16vs<16)0．1552．544(0．703～4．206)中性粒細胞/白蛋白比值(NAR)(≥20vs<20)0．3351．097(0．747～3．686)比值變化率NLR變化率(≥0．4vs<0．4)0．0032．857(1．503～6．285)PLR變化率(≥0．5vs<0．5)0．0700．246(0．054～1．119)NAR變化率(≥0．46vs<0．46)0．0132．235(1．802～5．212)

3 討 論

腫瘤放化療敏感性不僅依賴于腫瘤本身的生物學特性，也依賴于腫瘤所處的微環境[6]。體內研究發現放化療后死亡的腫瘤細胞能夠遞呈腫瘤相關抗原給宿主免疫細胞，激活機體腫瘤反應。淋巴細胞能夠識別特異腫瘤抗原并消滅腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫中發揮重要作用，并與腫瘤對放化療敏感性相關[6]。中性粒細胞、血小板能夠分泌生長因子，形成促腫瘤生長的微環境，促進腫瘤進展。Kitayama研究發現淋巴細胞數與患者完全緩解率顯著相關[6]。一項包含179例患者的研究發現，外周血淋巴細胞數是接受新輔助放化療直腸癌患者pCR的獨立預測因子[7]。進一步研究發現血紅蛋白、白蛋白及淋巴細胞與pCR呈正相關，而中心粒細胞、C反應蛋白呈負相關[8]。Trwfik等研究發現術前與術后NAR與pCR顯著相關[2]，但在我們的研究中，放療前后淋巴細胞比率降低，但未見與pCR明顯相關。雖然放化療前NAR與PLR與pCR顯著相關，但是放化療后NLR、PLR、NAR與pCR無明顯相關性。在機體內，促進腫瘤與抑制腫瘤是相互制約的，兩者的比例或更能反應機體對腫瘤的效應。因此，我們進一步研究發現新輔助放化療前后NLR、NAR變化率是患者pCR的獨立預測因子。因此動態評估患者指標變化，或能更準確預測患者對放化療反應。

SIR在機體對多種腫瘤的應答中起重要作用，而作為SIR的標志物，血細胞計數及白蛋白或許能夠預測惡性腫瘤患者對治療的應答及預后。Shen等研究發現NLR≥2.8局部進展期直腸癌患者總生存率與無病生存率較<2.8患者差[9]。Carruthers等研究發現NLR是新輔助放化療直腸癌患者預后的獨立預測因子[2]。在我們的研究中，單因素分析發現術前NLR、NLR變化率、NAR變化率與患者生存相關。進一步多因素研究發現NLR變化率而非NLR是患者獨立預測因子。

綜上所述，直腸癌患者新輔助放化療前后NLR變化率pCR與預后的獨立預測因子。由于NLR較易獲取，或能在新輔助放化療患者選擇及評估療效中發揮重要作用。但是我們的研究是回顧性分析，同時分析范圍較窄，沒有將其他分子標志物等納入分析，研究具有一定局限性，未來需更大樣本及范圍的研究進一步證實。

[1]Maas M, Nelemans PJ, Valentini V,etal. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data[J]. Lancet Oncol,2010,11(9):835-844.

[2]Tawfik B, Mokdad AA, Patel PM,etal. The neutrophil to albumin ratio as a predictor of pathological complete response in rectal cancer patients following neoadjuvant chemoradiation[J]. Anticancer Drugs,2016,27(9):879-883.

[3]McMillan DC. Systemic inflammation, nutritional status and survival in patients with cancer[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2009,12(3):223-226.

[4]Walsh SR, Cook EJ, Goulder F,etal. Neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in colorectal cancer[J]. J Surg Oncol,2005,91(3):181-184.

[5]Malik HZ, Prasad KR, Halazun KJ,etal. Preoperative prognostic score for predicting survival after hepatic resection for colorectal liver metastases[J]. Ann Surg,2007,246(5):806-814.

[6]Kitayama J, Yasuda K, Kawai K,etal. Circulating lymphocyte number has a positive association with tumor response in neoadjuvant chemoradiotherapy for advanced rectal cancer[J]. Radiat Oncol,2010,5:47.

[7]Kitayama J, Yasuda K, Kawai K,etal. Circulating lymphocyte is an important determinant of the effectiveness of preoperative radiotherapy in advanced rectal cancer[J]. BMC Cancer,2011,11:64.

[8]Yasuda K, Sunami E, Kawai K,etal. Laboratory blood data have a significant impact on tumor response and outcome in preoperative chemoradiotherapy for advanced rectal cancer[J]. J Gastrointest Cancer,2012,43(2):236-243.

[9]Shen L, Zhang H, Liang L,etal. Baseline neutrophil-lymphocyte ratio (>/=2.8) as a prognostic factor for patients with locally advanced rectal cancer undergoing neoadjuvant chemoradiation[J]. Radiat Oncol,2014,9:295.

‘Systemic Infla mmatory Response’ and the prognosis for patients of advanced rectal cancer undergoing preoperative chemoradiotherapy: a correlative study

ZHANG Xia1， CAI Cheng2

(1.DepartmentofIntensiveCareUnit，JinhuaMunicipalCentralHospital，Jinhua321000;2.DepartmentofColorectalandAnalSurgery，JinhuaMunicipalCentralHospital，Jinhua321000,China)

Objective To explore the correlation of systemic infla mmatory response (SIR) to pathological complete response (pCR) and the prognosis of patients of advanced rectal cancer. Method Firstly， the plasma albumin， neutrophils， lymphocytes and neutrophil-lymphocyte ratio (NLR)， platelet-lymphocyte ratio ratio (PLR)， neutrophil-albumin ratio(NAR) of 114 rectal cancer patients as observed before and after neoadjuvant chemoradiotherapy were recorded and the ratio changes were calculated. Secondly， statistical methods were used to analyze the relationship between the above indexes and the prognosis for the patients. Findings The change rate of NLR (P=0.012) and NAR (P=0.028) were an independent predictor of pCR patients in univariate and multivariate analysis. The univariate and multivariate survival analysis showed that the change rate of NLR patients were independent predictor of 3 years overall survival [1.491 (1.259-2.857)，P=0.015] and 3 years disease-free survival [1.717(1.285-2.317)，P=0.019]. Conclusion The change rate of NLR rate was an independent predictor of pCR and survival in patients with rectal cancer undergoing neoadjuvant chemoradiotherapy. It can serve as an evaluation tool to determine therapeutic response and treatment seletions．

rectal cancer; preoperative chemoradiotherapy; systemic infla mmatory response; neutrophil-lymphocyte ratio

2016-10-16

金華市社會發展類重點項目(2014-3-010)

張 霞(1987-)，女，山東濟南人，碩士，住院醫師。

蔡 成(1987-)，男，安徽定遠人，碩士，主治醫師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.03.019

R735.3

A

1674-6449(2017)03-0300-03