吉西他濱聯合厄洛替尼對晚期胰腺癌患者預后及基質金屬蛋白酶2的影響

邱純 陳俊民 孫達統 楊生輝 王琳

·論著·

吉西他濱聯合厄洛替尼對晚期胰腺癌患者預后及基質金屬蛋白酶2的影響

邱純 陳俊民 孫達統 楊生輝 王琳

目的 探討吉西他濱聯合厄洛替尼對晚期胰腺癌患者預后及基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloprotein-2，MMP-2)的影響。方法 選擇就診的晚期胰腺癌患者100例，根據隨機數表法隨機將患者分為觀察組和對照組，每組50例。對照組組采用靜脈滴注吉西他濱治療，觀察組在靜脈滴注的基礎上進行口服厄洛替尼治療。觀察2組治療效果、臨床受益情況2組各時間段生存率、治療前后MMP-2水平變化情況治療期間不良反應發生情況。結果 觀察組總有效率達66.00%顯著高于對照組的40.00%，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組總收益率達72.00%顯著高于對照組的42.00%，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組各時間段生存率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者治療前MMP-2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組MMP-2水平顯著小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療期間，2組不良反應率差異無統計學意義(P>0.05)。結論 吉西他濱聯合厄洛替尼對晚期胰腺癌患者效果顯著，可提高患者臨床受益率，降低患者MMP-2水平，值得臨床推廣和使用。

吉西他濱；厄洛替尼；胰腺癌；基質金屬蛋白酶-2

胰腺癌是一種常見的消化系統惡性性腫瘤。目前，胰腺癌的病發呈現出逐年增長的趨勢，且趨向于年輕化，其病死率亦呈上升趨勢，引起了廣泛關注[1]。胰腺癌因其特異性不明顯，導致患者發現確診時往往已經是癌癥晚期。目前只有通過手術切除才能根治胰腺癌，但胰腺癌晚期患者手術后存活率較低[2]。而化療方式中，對于晚期胰腺癌患者，主要通過服用吉西他濱化療藥物。患者通過吉西他濱化療藥物，中位生存期能夠達到半年，1年生存期可達到18%，但這種化療治療方案失敗后往往沒有后續治療方案[3]。于是吉西他濱聯合厄洛替尼出現成為吉西他濱化療藥物失敗后的一種后續治療方案，為探討吉西他濱聯合厄洛替

尼對晚期胰腺癌患者預后及基質金屬蛋白酶2(MMP-2)的影響，我院對患者治療后的療效、臨床受益率和MMP2水平等情況等進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選擇我院門診2012年5月至2015年5月收治的100例晚期胰腺癌患者，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組50例。本研究經我院倫理委員會批準，患者均自愿參與本次調查研究并簽署同意書。本研究患者均經過影像學病理學診斷，確診為晚期胰腺癌患者[4]。2組患者性別比、年齡、病理類型、原發腫瘤部位比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者性別比、年齡、病理類型以及原發腫瘤部位情況比較 n=50

1.2 方法 對照組通過靜脈滴注吉西他濱(湖北盛天恒創生物科技有限責任公司，規格：1 000mg/瓶)1 000mg/m2，靜脈滴注30min。1次/周，3周為1個療程，進行為期2個療程藥物化療。觀察組同樣靜脈滴注吉西他濱，靜脈滴注30min，同時服用厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，規格：150mg/片)1片/次，1次/周，3周為1個療程，2個療程后進行復查，根據患者病情狀況停止或繼續用藥。

1.3 觀察指標 觀察2組的藥物使用效果、治療后患者臨床受益情況以及患者MMP-2水平變化情況及生存狀態。

1.4 療效評定標準 (1)療效評定標準根據實體瘤療效評定標準(RECIST)[5]：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)，其中臨床總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。(2)臨床受益[6]：①與治療前比較，緩解疼痛的強度減輕≥50%；②疼痛藥物用量減少≥50%；③患者的體力明顯好轉，卡氏體力狀況評分(KPS)>20；④與治療前比較，體重增加>7%。

2 結果

2.1 2組患者治療效果比較 觀察組總有效率為66.00%顯著高于對照組的總有效率40.00%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療效果比較 n=50，例(%)

2.2 2組患者臨床受益情況比較 觀察組總有受益率為66.00%顯著高于對照組總受益率42.00%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床受益情況比較 n=50，例(%)

2.3 2組治療前后血清MMP-2變化比較 治療前2組患者MMP-2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組患者MMP-2水平都明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；其中觀察組MMP-2水平降低程度要顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別MMP-2治療前治療后t值P值觀察組129.42±12.3235.35±8.3544.69350.0000對照組128.46±8.3578.46±11.3725.06280.0000t值0.405221.6091P值0.68620.0000

2.4 2組治療后生存狀況分析比較 治療后觀察組0.5年生存率達88.00%，1年生存率達48.00%，1.5年生存率達36.00%，顯著高于對照組各時間段生存率，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療后生存狀況分析比較 n=50，例(%)

2.5 2組患者治療期間不良反應發生情況比較 2組患者治療期間不良反應主要表現為血液學毒性、皮疹等，未出現嚴重毒副作用。2組不良反應率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者治療期間不良反應發生情況比較 n=50，例(%)

3 討論

近年來，隨著環境的污染，人們生活方式的轉變，惡性中腫瘤的發病率逐年提高，其中胰腺癌的發病率占惡性腫瘤的1%～ 2%。根據WHO的報告,全球每年有21.6萬新發病例,它是1年病死率最高的一種癌癥[7,8]。因胰腺癌特異性不明顯，導致患者檢查確診對往往已經是癌癥晚期。而確診晚期胰腺癌的患者平均生存期僅3～ 6個月，嚴重威脅到人們身體健康[9]。

晚期胰腺癌患者生存期較短，一般只有3～4個月，吉西他濱作為臨床上治療晚期胰腺癌的常用藥物,雖然對患者的癥狀具有緩解作用，使患者的存活時間得到一定程度得延長，但存在預后較差的問題，因此治療效果不理想。有研究[10]指出，吉西他濱聯合厄洛替尼對治療晚期胰腺癌有較為明顯療效，在延長患者的存活時間的基礎上，改善患者預后，提高患者的生存質量。本研究結果顯示：治療后觀察組0.5年生存率達88.00%，1年生存率達48.00%，1.5年生存率達36.00%，顯著高于對照組各時間段生存率，差異均有統計學意義(P<0.05)。

吉西他濱作為代謝類藥物之一，參與細胞周期特性代謝，這種藥物能夠接入DNA鏈，阻止了DNA鏈的持續擴展，對S 期細胞產生作用，從而抑制了從 G1 期轉化 S 期的速度[11]。在晚期胰腺癌的治療中，吉西他濱是一種晚期胰腺癌治療方案中必備藥物，但這種化療治療方案失敗后往往沒有后續治療方案，且對晚期胰腺癌患者效果不太明顯，患者臨床受益率較低，患者MMP-2水平降低程度較差[12]。本研究顯示，對照組單純使用吉西他濱，其治療總有效率僅為40.00%，患者的收益率也僅僅達到42.00%，治療后患者MMP-2水平并沒有顯著降低。這種藥物化療方式顯然不能滿足對于晚期胰腺癌患者的需求。于是吉西他濱聯合厄洛替尼以期獲得更優的臨床治療效果，為吉西他濱化療藥物失敗提供一種后續治療方案。

厄洛替尼是一種小分子抑制類藥物，它能夠作用于相關因子的傳導通路，延緩和抑制細胞周期，控制血管增生[13,14]。相關研究表明，在晚期胰腺癌組織中人表皮生長因子受體表達廣泛[14]。這種人表皮生長因子能夠直接作用于腫瘤，使得腫瘤不斷增生發展惡化。因此，厄洛替尼這種小分子抑制類藥物剛好能夠抑制人表皮生長因子受體過度廣泛，從而對晚期胰腺癌具有較好的治療作用。本研究顯示，吉西他濱聯合厄洛替尼對晚期胰腺癌患者治療中總有效率達66.00%，患者臨床受益率達72.00%，患者MMP-2水平也顯著降低，對于晚期胰腺癌具有良好的臨床治療效果。

在對胰腺癌藥物治療中，藥物的不良反應和治療期間的不良反應是反應藥物療效的一項重要因素。本研究發現，2組患者治療期間不良反應主要表現為血液學毒性、皮疹等，未出現嚴重不良反應。2組不良反應率差異無統計學意義(P>0.05)。本研究還發現，出現皮疹的患者療效優于沒有皮疹的患者，這種結果與Sawicka等[15]的研究是一致的，這可能與藥物吸收代謝的個體差異有關。

綜上所述，吉西他濱聯合厄洛替尼對晚期胰腺癌患者治療的總有效率高，可顯著提高患者臨床受益率，降低患者MMP-2水平，能夠為吉西他濱標準治療方案失敗提供有效的后續治療方案，值得臨床推廣應用。

1 徐燕立,高嵩,劉魯明,等.晚期胰腺癌長期生存患者20例臨床分析.中華中醫藥雜志,2014,29:2679-2681.

2 沈俊,周銳,王建祥.吉西他濱聯合厄洛替尼對晚期胰腺癌的臨床療效研究.中國臨床藥理學雜志,2016,32:615-617.

3 田宏,郭曉鐘,金鍔,等.厄洛替尼聯合卡培他濱一線治療胰腺癌的療效觀察.中華胰腺病雜志,2015,15:26-28.

4 中華醫學會外科學分會胰腺外科學組.胰腺癌診治指南(2014).中國實用外科雜志,2014,34:1011-1017.

5 楊學寧,吳一龍.實體瘤治療療效評價標準———RECIST.循證醫學,2004,12:1849-1892.

6 王榕生,束永前,黃普文,等.綜合評估臨床受益反應.世界華人消化雜志,2004,4:85-90.

7 張小博,李艷會,李開良,等.VEGF、MMP-2、MMP-9在胰腺癌中的表達及臨床意義.中國老年學雜志,2014,34:327-329.

8 李小明,胡愛虹,張帆.吉西他濱聯合奧沙利鉑或卡培他濱治療晚期胰腺癌的臨床療效及安全性評價.中國臨床藥理學雜志,2015,31:612-614.

9 Hackert T,Sachsenmaier M,Hinz U,et al.Locally advanced pancreatic cancer:neoadjuvant therapy with folfirinox results in resectability in 60% of the patients.Ann Surg,2016,32:746-748.

10 李秋婷,康舉齡,吳先林.基質金屬蛋白酶-2與胰腺癌關系的研究進展.廣東醫學,2016,37:1082-1084.

11 謝錚錚,梁瑤,孫路路.厄洛替尼聯合吉西他濱治療胰腺癌有效性和安全性的Meta分析.中國臨床藥理學雜志,2016,32:746-748.

12 Yamashina T,Takada R,Uedo N,et al.Prospective small bowel mucosal assessment immediately after chemoradiotherapy of unresectable locally advanced pancreatic cancer using capsule endoscopy:a case series.Ann Gastroenterol,2016,29:386-388.

13 高嵩,陳震.胰腺癌靶向治療藥物最新研究進展及展望.中國藥學雜志,2013,48:763-767.

14 田峰,方瑞忠,徐建.基質金屬蛋白酶-2和E-鈣黏蛋白在胰腺癌組織中的表達及臨床意義.中國現代醫學雜志,2016,26:34-38.

15 Sawicka E,Mirończuk A,Wojtukiewicz MZ,et al.Chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer patients:is it still an open question?Contemp Oncol (Pozn),2016,20:102-108.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.17.025

570000 海口市，海南省人民醫院腫瘤內科

王琳，570000 海口市，海南省人民醫院腫瘤內科；

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R 735.9

A

1002-7386(2017)17-2650-03

2017-01-12)