新輔助放化療后行腹腔鏡手術與開腹手術治療進展期直腸癌的meta分析

梅 林，楊年釗，孔令令，王明海

(皖南醫學院第一附屬醫院弋磯山醫院，安徽 蕪湖，241001)

新輔助放化療后行腹腔鏡手術與開腹手術治療進展期直腸癌的meta分析

梅 林，楊年釗，孔令令，王明海

(皖南醫學院第一附屬醫院弋磯山醫院，安徽 蕪湖，241001)

目的：應用meta分析評價新輔助放化療后行腹腔鏡手術與開腹手術治療進展期直腸癌的可行性及療效。方法：利用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library等數據庫，檢索新輔助放化療后行腹腔鏡手術對比開腹手術治療進展期直腸癌的英文文章，采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。結果：共納入2篇隨機對照試驗、7篇非隨機對照試驗，共1 338例患者，其中腹腔鏡組691例，開腹組647例，meta分析結果顯示，新輔助放化療后，兩組患者環周切緣陽性(OR=1.24，95%CI:0.74～2.08,P=0.42)、淋巴結摘除數量(WMD=-0.35，95%CI:-1.48～0.78，P=0.54)差異均無統計學意義；腹腔鏡組手術時間長于開腹組(WMD=26.26，95%CI:4.59～47.92，P=0.02)，但術中出血量(WMD=-46.48，95%CI:-72.85～-20.11，P=0.0006)、術后住院時間(WMD=-1.80，95%CI:-2.85～-0.74，P=0.0009)、術后并發癥(OR=0.77，95%CI:0.60～0.99,P=0.04)均少于開腹組；二次手術(OR=1.30，95%CI:0.61～2.77,P=0.49)兩組差異無統計學意義。結論：短期療效、病理學結果顯示，新輔助放化療后行腹腔鏡手術與傳統開腹手術治療進展期直腸癌是安全、有效的。

直腸腫瘤；新輔助放化療；腹腔鏡檢查；剖腹術；Meta分析

結直腸癌是目前最常見的消化道惡性腫瘤之一，目前治療方式仍以手術為主[1]。全直腸系膜切除術是直腸癌手術的重要方法，國際腫瘤協作組織推薦對于臨床Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者先行輔助放化療，以縮小腫瘤直徑，降低腫瘤分期，為直腸癌根治性手術切除提供保障，降低局部復發率，提高保肛率與遠期生存率；但放化療會引起直腸周圍組織水腫、粘連，并且由于盆腔解剖結構復雜，可進一步加大手術難度。而腹腔鏡技術可放大手術視野，提供較為清晰的圖像，但腹腔鏡手術在直腸癌中的應用仍存有爭議[2]，最近多篇文章指出，腹腔鏡手術與傳統開放手術治療直腸癌是安全、可行的[3-7]，然而在新輔助放化療后腹腔鏡手術較開腹手術治療進展期直腸癌的療效并不確切，僅有少量文章研究進展期直腸癌中腹腔鏡手術與傳統手術在新輔助治療后的可行性、療效[8-17]，因此我們希望通過這篇meta分析得出更加可靠的結論。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 使用PubMed、Embase與Cochrane Library等數據庫檢索2017年1月前發表的關于新輔助放化療后行腹腔鏡與開腹手術治療進展期直腸癌對比研究的英文文獻(圖1)，檢索關鍵詞為“rectal cancer”、“laparoscopic surgery”、“open surgery”、“neoadjuvant chemoradiotherapy”。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究對象：直腸癌患者；(2)干預類型：研究組為腹腔鏡手術，對照組為開腹手術，術前患者均接受新輔助放化療；(3)測量指標：至少有一個以下指標出現在文獻中：環周切緣陽性、淋巴結摘除數量、術后并發癥、手術時間、術中失血量、住院時間及二次手術。

1.2.2 排除標準 (1)早期或有遠處轉移的晚期直腸癌患者；(2)以非英文發表的文獻；(3)重復發表的文獻。

1.3 文獻提取 由2名有經驗的胃腸外科醫生分別對文獻進行篩選，提取資料，對有爭議的數據由第三名研究人員共同討論并得出結果。對于文獻中出現的用中位數(四分位數)表示的數據，應用Hozo等[18]提出的用中位數和四分位數預測平均數與標準差。

1.4 質量評價 2篇隨機對照試驗用Jadad量表評分，非隨機試驗用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分[19]，評分的結果見表1、表2。

1.5 發表偏倚 用漏斗圖檢測納入的文獻是否存在發表偏倚，漏斗圖表明在手術時間、術中失血量、淋巴結摘除數量及住院時間存在發表偏倚，而在環周切緣、術后并發癥及二次手術方面沒有明顯的發表偏倚(圖2)。

1.6 統計學處理 二分類變量采用比值比(odds ratio, OR)、連續性變量采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)、可信區間(confidence interval，CI)估計均采取95% CI；異質性檢驗Q檢測文獻的異質性，I2≤25%表示異質性較低，25%50%時表示存在高度異質性。I2>50%時，合并數據采用隨機效應模型；I2≤50%時，合并數據采用固定效應模型。統計分析軟件為RevMan 5.3。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共納入2篇隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)與7篇非隨機對照試驗(non-randomized controlled trial，N-RCT)文獻，共1 338例患者，其中腹腔鏡組691例，開腹組 647例。見表3。

2.2 meta分析結果 新輔助放化療后，腹腔鏡與傳統開腹手術治療進展期直腸癌病理學結局環周切緣陽性(OR=1.24，95%CI:0.74～2.08,P=0.42)、淋巴結摘除數量(WMD=-0.35，95%CI:-1.48～0.78，P=0.54)差異均無統計學意義；腹腔鏡組手術時間長于開腹組，差異有統計學意義(WMD=26.26，95%CI:4.59～47.92，P=0.02)，但術中出血量(WMD=-46.48，95%CI:-72.85～-20.11，P=0.0006)、術后住院時間(WMD=-1.80，95%CI:-2.85～-0.74，P=0.0009)、術后并發癥(OR=0.77，95%CI:0.60～0.99,P=0.04)均少于開腹組，差異有統計學意義；二次手術(OR=1.30，95%CI:0.61～2.77,P=0.49)兩組差異無統計學意義(圖3)。

2.3 敏感性分析 用于異質性明顯的結果，目的是提高結果的可信性，我們通過使用不同的效應模型及納入研究的各組患者人數不少于40例進行再次分析，結果顯示腹腔鏡組術后住院時間、術中失血量優于開腹組，但淋巴結摘除數量、手術時間在不同的方案中結果顯示不一致(表4)。

圖1 納入文獻

表1 Jadad 量表評分

作者隨機盲法退出/失訪得分Fleshman等[10]2013Kang等[12,16]2013

表2 非隨機對照試驗NOS量表評分

納入文獻(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)總分Ju等[8]★★★★★★★★★★★★★★★★Wang等[9]★★★★★★★★★★★★★★★★Kusano等[11]★★★★★★★★★★★★★★Hu等[14]★★★★★★★★★★★★Ishihara等[13]★★★★★★★★★★★★Hotchi等[15]★★★★★★★★★★★★Denoya等[17]★★★★★★★★★★★★★★

選擇性：(1)治療分組：一星表示有詳細的分組標準；(2)一星表示腹腔鏡直腸癌手術組在直腸癌患者中具有代表性；(3)一星表示開腹組在直腸癌患者具有代表性。可比性：包括1年齡、2性別、3 BMI、4 ASA、5腫瘤大小、6腫瘤位置、7腫瘤分期、8手術類型；(4)兩星表示1～4幾個指標在兩組中有可比性，一星表示1～4指標中有沒有報道的指標，零星表示1～4指標中存在差異；(5)兩星表示5～8幾個指標在兩組中有可比性，一星表示5～8指標中有沒有報道的指標，零星表示1～4指標中存在差異。結局：(6)一星表示有清楚的描述結果；(7)一星表示兩組均報告有隨訪。0～5星表示文章質量較低，6～9星表示文章質量較高，質量評分≥6納入meta分析

表3 納入研究基本特征表

納入研究研究類型手術方式病例數(n)性別組成(M/F)年齡(均數/中位數)臨床分期研究結果NOS/Jadad評分Ju等[8]N-RCTLS5339/1456OS5337/1656Ⅱ～Ⅲ①②⑤⑦8Fleshman等[10]RCTLS242b156/8657.7OS239b158/8157.2Ⅱ～Ⅲ①②③④⑤⑥⑦3aWang等[9]N-RCTLS2613/1356.81OS2619/754.77Ⅱ～Ⅲ①②④⑤⑦8Kusano等[11]N-RCTLS1915/458OS148/655Ⅱ～Ⅲ①⑤⑦7Hu等[14]N-RCTLS5134/1755OS8656/3055Ⅱ～Ⅲ①②③④⑤⑥⑦6Ishihara等[13]N-RCTLS5744/1362.9OS3021/966.2Ⅱ～Ⅲ⑤6Hotchi等[15]N-RCTLS4332/1170OS1410/460Ⅱ～Ⅲ①②③④⑤⑥6Denoya等[17]N-RCTLS3219/1356.3OS3218/1457.1Ⅱ～Ⅲ①②④⑦7Kang等[12,16]RCTLS170110/6057.8OS170110/6059.1Ⅱ～Ⅲ①②③④⑤⑥⑦3a

①手術時間，②術中失血量，③環周切緣，④淋巴結摘除數量，⑤術后并發癥，⑥二次手術，⑦住院時間，a：Jadad得分，b：實際納入研究的病例數(腹腔鏡組=240，開腹組=222)，LS腹腔鏡手術，OS開腹手術

表4 異質性明顯結果的敏感性分析

異質性明顯的結果方案納入數量患者(LS/OS)I2異質性P值效應模型統計分析WMD95%CIP值手術時間(1)8634/61789<0.00001固定IV18.8713.16,24.59<0.00001(2)4514/53193<0.00001隨機IV21.89-3.87,47.640.10術中失血量(1)7615/60392<0.00001固定IV-33.94-39.15,-28.73<0.00001(2)4514/53193<0.00001隨機IV-45.20-70.19,-20.220.0004淋巴結摘除數量(1)6562/550670.01固定IV-0.83-1.17,-0.49<0.00001(2)3461/478850.001隨機IV0.33-1.42,2.070.72術后住院時間(1)7591/60384<0.00001固定IV-1.02-1.17,-0.87<0.00001(2)4514/53192<0.00001隨機IV-2.02-3.35,-0.500.009

方案(1)使用不同的效應模型，方案(2)納入的研究每組不少于40例患者，IV inverse variance，LS腹腔鏡手術，OS開腹手術

圖2.1 淋巴結摘除數量 圖2.2 手術時間 圖2.3 術后并發癥

圖2.4 環周切緣陽性 圖2.5 術后住院時間 圖2.6 二次手術

圖2.7 術中失血量

圖3.1 術后并發癥

圖3.2 淋巴結摘除數量

圖3.3 手術時間

圖3.4 術后住院時間

圖3.5 環周切緣陽性

圖3.6 二次手術

圖3.7 術中失血量

3 討 論

1991年腹腔鏡技術第一次報告用于結直腸手術[20]，腹腔鏡相較傳統開腹手術具有很多優勢，腹腔鏡手術治療結腸癌的療效并不劣于傳統開腹手術[21-22]。由于直腸位于深而窄的盆腔，組織暴露及腸吻合相對結腸手術復雜，因此腹腔鏡直腸癌手術技術要求更高。腹腔鏡手術的療效能否達到傳統開腹手術仍需要大量臨床研究證明。本研究表明，新輔助放化療后腹腔鏡組術后并發癥少，術中失血量減少，住院時間縮短；兩組淋巴結清掃數量、環周切緣陽性差異無統計學意義，但會延長手術時間。

腹腔鏡組手術時間延長可能與以下原因有關：(1)盆腔解剖結構復雜。這無疑增加了手術難度。(2)新輔助放化療后引起組織水腫粘連，使手術暴露困難，手術難度增加。(3)腹腔鏡手術對術者的技術要求較高，且需要相應的儀器設備。(4)為確保腹腔鏡手術效果可媲美傳統開腹手術，淋巴結清掃、直腸系膜完整切除時需要術者更加細心。

本研究中，環周切緣代表腫瘤浸潤最深處與直腸系膜切除邊緣的最短距離，小于1 mm時，則認為環周切緣陽性。多項研究表明，環周切緣陽性與直腸癌局部復發、生存率有關聯，是評價全直腸系膜切除效果的指標[23]。本次meta分析結果提示，兩組環周切緣陽性、淋巴結清掃數量差異無統計學意義，但腹腔鏡組可減少術后并發癥及術中失血量，縮短住院時間，這表明在病理學結果、短期療效方面腹腔鏡手術并不劣于傳統開腹手術。

本研究具有一定的局限性：(1)本研究在手術時間、術中失血量、淋巴結摘除數量及術后住院時間存在發表偏倚，偏倚可能與以下因素有關：①檢索語言限制，僅檢索了英文，使其他語言發表的文章或數據未被納入分析；②未發表的文章或數據；③納入文獻中多為小樣本研究。眾所周知，小樣本研究權重會增大，從而增加發表偏倚。通過對異質性明顯的結果進行敏感性分析發現，術后住院時間、術中失血量的結果與之前一致，提高了結果的穩定性，而在手術時間、淋巴結摘除數量方面，去除樣本量小于40的研究后，顯示結果與先前得到的結果不一致，這可能與Hu等研究中腹腔鏡組與開腹組的手術類型存在差異有關。(2)納入的RCT文章只有2篇，其他均為N-RCT文章，且少數文章樣本含量較少，會降低本次研究的質量。(3)多數研究未描述長期療效，如無瘤生存率、總生存率及生活質量等，由于資料不足，無法對長期結果進行分析。Bonjer等研究表明，由有經驗的結直腸外科醫生行腹腔鏡直腸癌手術，生存結果并不劣于開腹手術[3,12,24]。因此，需要更多的隨機對照試驗揭示新輔助放化療后腹腔鏡手術治療進展期直腸癌的價值。

本研究表明，新輔助放化療后行腹腔鏡手術與傳統開腹手術治療進展期直腸癌的短期療效、病理學結果是安全、有效的，但長期療效仍需大量的隨機對照試驗研究證明。

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(英文編輯：夏平鈿)

Meta-analysis of laparoscopic versus open surgery for advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy

MEILin,YANGNian-zhao,KONGLing-ling,etal.

DepartmentofGeneralSurgery,theFirstAffiliatedYijishanHospitalofWannanMedicalCollege,Wuhu241001，China

Objective:To conduct a meta-analysis evaluating the feasibility and efficacy of laparoscopic surgery (LS) versus open surgery (OS) for advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (NCRT).Methods:The PubMed,Embase and the Cochrane Library were electronically searched.Randomized controlled trials (RCTs) and non-randomized controlled trials (n-RCTs) published in English comparing the outcomes of LS versus OS for advanced rectal cancer with NCRT were identified.RevMan 5.3 software was used for this meta-analysis.Results:Two RCTs and seven n-RCTs totaling 1 338 patients (LS=691,OS=647)were analyzed.Meta-analysis showed that there were no significant differences in pathology results:positive circumferential resection margin [odds ratio (OR)=1.24,95%CI:0.74～2.08,P=0.42] and the number of lymph nodes harvested [weighted mean difference (WMD)=-0.35,95%CI:-1.48～0.78,P=0.54] between LS and OS for advanced rectal cancer after NCRT.LS was associated with significantly delayed operative time (WMD=26.26,95%CI:4.59～47.92,P=0.02),less blood loss (WMD=-46.48,95%CI:-72.85～-20.11,P=0.0006),shorter length of hospital stay (WMD： -1.80,95%CI： -2.85～-0.74,P=0.0009) and fewer postoperative complications (OR=0.77,95%CI:0.60～0.99,P=0.04).There was no significant difference in the reoperation (OR=1.30,95%CI:0.61～2.77,P=0.49) between LS and OS for advanced rectal cancer after NCRT.Conclusions:LS versus OS for advanced rectal cancer after NCRT is proved to be safe and effective in the short-term treatment and pathology results.

Rectal neoplasms;Neoadjuvant chemoradiotherapy;Laparoscopy;Laparotomy;Meta-analysis

1009-6612(2017)07-0515-08

10.13499/j.cnki.fqjwkzz.2017.07.515

王明海,E-mail:Wangmh0410@sina.com

梅 林(1993—)男，皖南醫學院碩士研究生在讀，主要從事胃腸疾病外科治療方面的學習。

R735.3+7

A

2017-03-23)