DEC1在腫瘤中的研究進(jìn)展

王曼華 綜述，徐 峰 審校

(1.河南廣播電視大學(xué)農(nóng)醫(yī)學(xué)院 450008；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 450052)

DEC1在腫瘤中的研究進(jìn)展

王曼華1綜述，徐 峰2審校

(1.河南廣播電視大學(xué)農(nóng)醫(yī)學(xué)院 450008；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 450052)

分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1；腫瘤；表達(dá)

分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1(Differentiated embryo-ehondrocyte expressed gene 1，DEC1)又稱Stra13、Bhlhb2、Sharp2和Bhlhe40。DEC1蛋白具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)結(jié)構(gòu)域，屬于bHLH類轉(zhuǎn)錄因子家族成員。DEC1在人體大多數(shù)器官組織中均有不同程度的表達(dá)，在機(jī)體各種生理功能中發(fā)揮重要作用，參與細(xì)胞分化、細(xì)胞周期與晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)、缺氧、應(yīng)激反應(yīng)等過程[1-3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)DEC1在很多腫瘤如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌等均存在異常表達(dá)，與腫瘤生長與凋亡調(diào)控因子有關(guān)，可能參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。本文現(xiàn)對DEC1與各類型腫瘤關(guān)系的新近研究進(jìn)展綜述如下。

1 肺 癌

Liu等[4]通過免疫組織化學(xué)法檢測118例非小細(xì)胞肺癌組織中DEC1的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)DEC1在肺癌組織中表達(dá)下調(diào)。唐娜等[5]通過免疫組織化學(xué)法對134例非小細(xì)胞肺癌組織中DEC1和cyclin D1的表達(dá)情況進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)DEC1在肺癌細(xì)胞核中陽性表達(dá)率明顯低于癌旁正常組織細(xì)胞核陽性表達(dá)率，且DEC1表達(dá)下調(diào)或缺失和腫瘤細(xì)胞低分化及高TNM分期有關(guān)，其表達(dá)與cyclin D1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。趙思文等[6]通過siRNA敲除肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549內(nèi)源性DEC1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)cyclin D1表達(dá)上調(diào)，腫瘤增殖能力明顯增強(qiáng)。同時，對肺癌細(xì)胞系BE1轉(zhuǎn)入DEC1過表達(dá)質(zhì)粒以上調(diào)DEC1表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)cyclin D1表達(dá)下調(diào)，腫瘤增殖能力明顯降低。由此推測，DEC1在肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和BE1中可能通過負(fù)向調(diào)控細(xì)胞周期蛋白cyclin D1，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。以上研究表明，DEC1在肺癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，可能與肺癌細(xì)胞分化程度和增殖能力有關(guān)。

2 食管癌

Xu等[7]對241例食管癌患者的癌灶及周圍組織進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，上皮內(nèi)瘤變細(xì)胞中的DEC1表達(dá)明顯增加，而食管癌細(xì)胞中的DEC1表達(dá)則顯著下降；體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，DEC1過表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，并抑制EC9706細(xì)胞系的生長和增殖；5例食管癌患者的組織標(biāo)本免疫組化結(jié)果顯示，DEC1在衰老細(xì)胞中表達(dá)更為明顯；DEC1的表達(dá)水平與食管癌患者的術(shù)后生存率呈正相關(guān)，與年齡、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及pTNM分期也有相關(guān)性，提示在食管癌前病變組織中過度表達(dá)的DEC1可通過誘導(dǎo)細(xì)胞衰老抑制腫瘤發(fā)展，是一種保護(hù)機(jī)制。DEC1可能是食管癌患者的潛在預(yù)后指標(biāo)之一。楊純平等[8]將已構(gòu)建好的DEC1真核過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至食管癌ECA109細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)DEC1基因的食管癌ECA109細(xì)胞的生長克隆及遷移能力明顯下降。Seino等[9]對順鉑治療后的食管癌細(xì)胞TE-5和TE-10中DEC1的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，DEC1在順鉑治療后的TE-5細(xì)胞中表達(dá)降低，在TE-10細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，經(jīng)siRNA敲除DEC1的TE-10細(xì)胞多聚ADP-核糖聚合酶水平降低，DEC1過表達(dá)則又可促進(jìn)多聚ADP-核糖聚合酶水平的升高。這些結(jié)果提示DEC1對分化良好的TE-10細(xì)胞具有促凋亡作用。

3 胃 癌

Zheng等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，胃癌組織中DEC1 mRNA及DEC1蛋白表達(dá)均有明顯增加，胃癌組織中DEC1蛋白表達(dá)隨腫瘤惡性程度的增加而增加，該結(jié)果提示DEC1表達(dá)與胃癌細(xì)胞分化程度有相關(guān)性，DEC1可能在胃癌的發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮重要角色。胡瑞等[11]將胃癌BGC823細(xì)胞分別在常氧和缺氧環(huán)境中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)缺氧條件下HIF-1α和DEC1的mRNA及蛋白表達(dá)水平均明顯上升，且升高幅度和趨勢一致，呈正相關(guān)，推測胃癌中DEC1高表達(dá)可能與腫瘤的低氧狀態(tài)相關(guān)。

4 肝 癌

Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，DEC1在正常肝細(xì)胞胞質(zhì)中呈彌散性陽性表達(dá)，并伴有細(xì)胞核中不同程度的陽性表達(dá)；DEC1在完整肝小葉的中央靜脈周圍的肝細(xì)胞胞質(zhì)中呈顆粒性表達(dá)，遠(yuǎn)離中央靜脈則這種特征性表達(dá)逐漸變?nèi)酰趨R管區(qū)周圍的肝細(xì)胞胞質(zhì)中無該特征性表達(dá)。DEC1不同的表達(dá)模式可能和肝小葉特殊的解剖結(jié)構(gòu)以及血供有關(guān)：中央靜脈周圍的特殊環(huán)境(如缺氧、低養(yǎng)分和高酸度)可能影響了DEC1的表達(dá)狀態(tài)，最終致顆粒性表達(dá)；DEC1彌散性陽性表達(dá)可能為非缺氧依賴性的。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞胞質(zhì)和胞核中DEC1均有不同程度的陽性表達(dá)。癌旁正常組織中DEC1胞核陽性表達(dá)率(27.0%)顯著較肝癌組織(57.1%)降低(P=0.001)；正常肝細(xì)胞中DEC1胞核陽性表達(dá)率顯著高于癌旁正常組織。癌旁組織中DEC1這種低表達(dá)狀態(tài)可能與腫瘤壓迫和肝細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)性有關(guān)系。高分化肝癌組織中DEC1胞核陽性表達(dá)率(94.4%)高于中分化(42.4%)和低分化(41.7%)肝癌組織，DEC1表達(dá)水平與肝癌細(xì)胞分化程度呈正相關(guān)(r=0.376，P=0.024)。Peng等[13]研究發(fā)現(xiàn)在人肝癌細(xì)胞系 HepG2中，8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(8-methoxypsoralan，8-MOP)可抑制DEC1的表達(dá)，而DEC1的過表達(dá)可以拮抗8-MOP的促凋亡作用，由此推測人肝癌細(xì)胞系 HepG2中DEC1低表達(dá)可能參與了8-MOP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程，DEC1具有抗細(xì)胞凋亡作用。Ma等[14]研究發(fā)現(xiàn)與正常肝細(xì)胞相比，肝癌組織中DEC1的mRNA及蛋白表達(dá)均上調(diào)，且HIF-1α和DEC1表達(dá)呈正相關(guān)，HIF-1α受到抑制可導(dǎo)致DEC1水平的明顯下降，這提示在肝癌細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)的DEC1高表達(dá)可能與HIF-1α的上調(diào)有關(guān)，抑制HIF-1α和DEC1的表達(dá)可能是臨床治療肝癌的新方向。

5 胰腺癌

Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧及血清饑餓法處理胰腺癌細(xì)胞株可強(qiáng)烈誘導(dǎo)DEC1 mRNA及蛋白的表達(dá)，RNAi沉默的DEC1對腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲無顯著影響，但可通過減少凋亡基因caspace-3的降解來增加對吉西他濱的凋亡抵抗，且細(xì)胞核DEC1染色強(qiáng)陽性患者的中位生存期明顯高于染色弱/無者，多因素分析顯示DEC1是否染色是一個獨立的預(yù)后因素。因此，缺氧誘導(dǎo)的DEC1表達(dá)是一個新型獨立的胰腺癌預(yù)后標(biāo)志物，且表明對吉西他濱的化療敏感性增加。王維斌等[16]研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞DEC1表達(dá)沉默后，細(xì)胞遷徙明顯增快，發(fā)生凋亡的細(xì)胞數(shù)顯著增加，且E-cadherin的表達(dá)顯著降低，提示DEC1與人胰腺癌細(xì)胞的遷徙、細(xì)胞凋亡及上皮細(xì)胞向間皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)變密切相關(guān)。劉洋等[17]發(fā)現(xiàn)胰腺管狀腺癌中DEC1的表達(dá)明顯高于正常胰腺組織，且DEC1表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及HIF-1α的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，在高TNM分期的胰腺管狀腺癌中DEC1表達(dá)缺失與不良預(yù)后相關(guān)。

6 乳腺癌

Wu等[18]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過紫杉醇治療的MCF-7乳腺癌細(xì)胞株中DEC1及DEC2表達(dá)均增加，免疫熒光染色結(jié)果顯示經(jīng)紫杉醇治療后，細(xì)胞核中的DEC1水平增加，細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中的DEC2水平均增加。這些結(jié)果提示，對于經(jīng)紫杉醇處理的乳腺癌細(xì)胞MCF-7，DEC1具有促凋亡作用，而DEC2具有抗凋亡作用。Liu等[19]發(fā)現(xiàn)DEC1表達(dá)水平與乳腺癌惡性程度及侵襲性有關(guān)，DEC1在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中表達(dá)增加，且與腫瘤分級呈正相關(guān)，與claudin-1水平呈負(fù)相關(guān)；在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞株中，若敲除DEC1基因，claudin-1 mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)均明顯升高，且細(xì)胞的侵襲能力降低。由此推測，過度表達(dá)的DEC1可能通過降低claudin-1表達(dá)使乳腺癌細(xì)胞的侵襲性增加。吳雪瓊等[20]發(fā)現(xiàn)DEC1在乳腺癌中的表達(dá)明顯上調(diào)，并與乳腺癌的高分級相關(guān)。由此可見，DEC1可能成為乳腺癌診斷的免疫標(biāo)記物，并有可能成為潛在的治療靶點。Bi等[21]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞MCF-7和T47D中，DEC1可通過抑制乳腺癌細(xì)胞的獨立轉(zhuǎn)錄活性來抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白Cyclin E水平從而影響細(xì)胞周期，在小鼠異種移植模型中發(fā)現(xiàn)DEC1可延長S期，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。

7 其 他

You等[22]采用real-time PCR技術(shù)檢測56例原發(fā)性口腔鱗癌和20例正常口腔黏膜組織中DEC1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)口腔鱗癌組織中DEC1的表達(dá)水平明顯高于正常口腔黏膜組織，1年內(nèi)復(fù)發(fā)的口腔鱗癌組織中DEC1表達(dá)水平最高，3年未復(fù)發(fā)的口腔鱗癌組織中DEC1表達(dá)水平最低。由此可見，DEC1表達(dá)與口腔鱗癌的發(fā)生有關(guān)，DEC1表達(dá)水平與口腔鱗癌預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。李曉明[23]研究發(fā)現(xiàn)DEC1在腦膠質(zhì)瘤患者中高表達(dá)，其高表達(dá)不但與預(yù)后不良顯著相關(guān)，而且能夠提示患者對替莫唑胺化療的反應(yīng)性。在接受替莫唑胺化療的高級別腦膠質(zhì)瘤患者中，DEC1高表達(dá)的無進(jìn)展生存期和總生存期均顯著低于DEC1低表達(dá)。同時，體外及體內(nèi)的研究中對腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的檢測結(jié)果均表明DEC1高表達(dá)能夠顯著抑制烷化劑替莫唑胺誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。Asanoma等[24]發(fā)現(xiàn)，DEC1可通過抑制EMT過程達(dá)到抑制子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞的侵襲。DEC1在口腔鱗癌[25]、腦膠質(zhì)瘤、子宮內(nèi)膜癌均存在表達(dá)異常，可能是潛在的腫瘤標(biāo)志物。

8 小 結(jié)

DEC1為bHLH類轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，近年來研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前研究已發(fā)現(xiàn)，DEC1在肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等多種腫瘤組織中均存在異常表達(dá)，可能參與調(diào)控腫瘤生長和凋亡因子如HIF-1α等的表達(dá)，與腫瘤分化程度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等具有相關(guān)性，并可在一定程度上反映腫瘤患者的預(yù)后。然而，DEC1的表達(dá)調(diào)控機(jī)制及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的具體作用機(jī)制還未闡明，有待更深入的研究證實。期望關(guān)于DEC1與腫瘤關(guān)系的進(jìn)一步研究能為腫瘤的預(yù)防、診斷及治療提供新的參考價值。

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王曼華(1987-)，碩士，主要從事消化系統(tǒng)腫瘤研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.20.042

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1671-8348(2017)20-2856-03

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