氫氯吡格雷聯合尼膜同治療短暫性腦缺血發作的臨床效果分析

李承科,何 琴,譙 飛,付安輝,唐 輝

(川北醫學院第二臨床學院/四川省南充市中心醫院神經外科 637000)

氫氯吡格雷聯合尼膜同治療短暫性腦缺血發作的臨床效果分析

李承科,何 琴,譙 飛,付安輝,唐 輝

(川北醫學院第二臨床學院/四川省南充市中心醫院神經外科 637000)

目的 探討氫氯吡格雷聯合尼膜同治療短暫性腦缺血發作(TIA)的有效性和安全性。方法 2012年1月1日至2016年8月1日該科及神經內科門診和住院TIA患者159例，分為3組。A組43例，口服氫氯吡格雷聯合阿司匹林治療；B組51例，口服氫氯吡格雷聯合尼莫地平片治療；C組65例，口服氫氯吡格雷聯合尼膜同治療。觀察3組患者療效，比較3組治療前后凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板數目(PLT)的差異，以及出血性事件的發生率。結果 A、C組治療的總有效率明顯優于B組(P<0.05)，A組和C組治療效果差異無統計學意義(P>0.05)。B組和C組對凝血的影響優于A組(P<0.05)。3組患者均未出現嚴重出血事件(腦出血等)，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 氫氯吡格雷聯合尼膜同片能明顯降低TIA的頻率，對患者凝血指標影響較小，安全有效。

氫氯吡格雷;尼膜同;腦缺血發作;短暫性

短暫性腦缺血發作 (transient ischemic attack，TIA)是由于腦、脊髓或視網膜局灶性缺血引起的突發的、短暫性、未伴發急性梗死的可逆性神經功能障礙[1-3]。然而，臨床研究表明，約有33.33%的TIA患者病情可進展為腦梗死，其中66.67%的患者發生腦梗死的時間約為7 d內[4-5]，造成患者出現后遺癥狀，不僅直接降低患者的日常生活質量，而且還需承擔昂貴的醫療費用，給患者及其家屬造成了極大的精神和心理壓力。目前已有的研究主要集中于氫氯吡格雷聯合阿司匹林治療TIA的有效性和安全性。在TIA的危險因素中，吸煙被認為是TIA發作的重要危險因素[6-8]。此外，研究表明，雌激素能通過抑制鈣超載對大鼠腦缺血產生保護作用，這與尼莫地平的作用機制相似[9]。本研究探討了氫氯吡格雷聯合尼膜同對TIA患者治療的有效性和安全性，并把吸煙作為對治療的重要影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月1日至2016年8月1日在本科及神經內科住院和門診的TIA患者159例，其中男85例，女74例。所有病例均符合全國第4屆腦血管病學術會議制訂的診斷標準：(1)短暫性的、可逆的、局部的腦血液循環障礙，可反復發作，少者1～2次，多者數十次；(2)可表現為頸內動脈系統和(或)椎-基底動脈系統的癥狀和體征；(3)每次發作持續時間通常在數分鐘至1 h，癥狀和體征在24 h以內完全消失。排除標準：(1)腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血等；(2)患者合并其他嚴重內科疾病，如COPD合并呼吸衰竭、出血傾向、嚴重肝功能及腎功能不全者。所有患者分為3組。A組43例，男26例，女17例，其中吸煙19例；B組51例，男31例，女20例，其中吸煙25例；C組65例，男34例，女31例，其中吸煙33例。3組在年齡分布、性別構成、危險因素、病灶部位及神經功能缺損評分等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 A組口服阿司匹林腸溶片，首劑300 mg，之后100 mg 1次/天，氫氯吡格雷75 mg 1次/天，B組口服氫氯吡格雷75 mg 1次/天、尼莫地平片(國產)60 mg 3次/天；C組口服氫氯吡格雷75 mg 1次/天，拜耳醫藥保健公司生產的尼膜同片60 mg 3次/天。阿司匹林為拜耳醫藥保健有限公司生產，氫氯吡格雷為賽諾菲產品，尼莫地平片為國內藥企生產，尼膜同為拜耳醫藥保健有限公司生產。

1.3 評價標準

1.3.1 臨床療效評價 治療7 d后對患者進行療效評定。顯效：治療后發作(短暫神經功能障礙)在3 d內被控制,且持續1月以上無再發作；有效：發作在3～7 d內被控制，發作頻率、持續時間較前減少50%～80%，且1月后無加重；無效：治療7 d內未控制病情；惡化：進展為腦梗死。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。隨訪3個月后，觀察進展為腦卒中的情況,復發患者彌散加權成像(DWI)檢查陽性視為進展為卒中。進展為腦梗死判斷標準：(1)原有神經缺損癥狀及體征好轉或消失后，再次出現新的神經缺失癥狀和體征：(2)顱腦MRI檢查證實有新發病灶[10]。

1.3.2 凝血指標、血小板及血流動力學指標 比較治療前后凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板數目(PLT)的差異。

1.3.3 安全性評價 治療1個月后，比較兩組患者出血性事件的發生率,進行安全性評價。

2 結 果

2.1 各組臨床療效評價 A組與C組總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但均優于B組(P<0.05)，見表1。在吸煙者中，A組顯效5例，有效10例；B組顯效4例，有效9例；C組顯效11例，有效15例，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 各組治療效果比較

2.2 兩組凝血指標、血小板變化比較 A組治療前后各個凝血指標進行比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組治療前后PT比較，差異有統計學意義(P<0.05)，APTT、FIB、PLT差異無統計學意義(P>0.05)；C組治療前后PT、APTT、PLT比較，差異有統計學意義(P<0.05)，FIB差異無統計學意義(P>0.05)。A組各項指標與B、C組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組凝血指標、血小板變化比較

續表2 兩組凝血指標、血小板變化比較

2.3 各組不良反應率比較 治療期間3組患者均未出現嚴重出血事件(腦出血等)；A、C組進展為腦梗死1例，B組進展為腦梗死3例，發生率分別為2.3%、3.9%、1.5%，3組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

TIA發病無先兆，常表現為突發的、短暫性、可逆性神經功能障礙，發作持續數分鐘，可反復發作，但一般在24 h內完全恢復，無后遺癥。由于TIA堵塞周期很短暫，沒有永久性的損傷，難以發現明顯地影像學改變[8]，其診斷主要是依靠詳細病史、體征。但其頻繁發作即在短時間內反復多次發作的應作為神經科的急癥，也是腦梗死的重要危險警報，由于患者及家屬不知情，導致不少患者發展為腦梗死[11]。

抗血小板藥物如阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷在短暫腦缺血的治療中具有非常重要的作用[12]，是TIA患者最重要的治療環節，建議對該類患者進行長期的抗血小板治療[10]。阿司匹林可與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結合使之乙酰化，不可逆地抑制血小板上的COX-1，減少對血小板有強大促聚集作用的血栓素A2產生，從而阻止血栓形成。氫氯吡格雷能選擇性地、不可逆地阻斷血小板膜表面的ADP受體，使與此受體偶聯的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結合位點不能暴露，從而間接地抑制纖維蛋白原與Ⅱb/Ⅲa受體的結合，達到抑制血小板聚集。因此，國內外均有學者對TIA的治療傾向于阿司匹林聯合氫氯吡格雷的雙抗治療[13-14]。

近年來，隨著對TIA研究的進一步深入，有學者指出阿司匹林聯合氫氯吡格雷的雙聯抗血小板治療可降低TIA的發作，但同時可顯著增加頸動脈內膜切除術的出血時間[11]。但是，雙抗短期治療顯著降低缺血性卒中復發41%、主要血管事件風險30%，然而，長期的雙聯抗血小板卻可能導致大出血和顱內出血的風險增加[15]。在本研究中，阿司匹林聯合氫氯吡格雷治療在改善患者TIA癥狀的同時，也明顯延長了患者的凝血時間。因此，對于二級卒中預防，不建議長期雙聯抗血小板治療[16]。有學者指出，兼顧非心源性卒中預防的安全性和有效性的同時更多的是抗血小板，抗凝主要用于心源性腦卒中的預防。

尼莫同的成分為尼莫地平，是一種Ca2+通道阻滯劑，可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦部血流量。動物實驗研究表明，尼莫同能夠改善大鼠短暫腦缺血缺血區腦組織的血供，重建缺血區域的腦血流灌注[17-19]。目前，尼莫同注射液主要用于治療蛛網膜下腔出血后引起的腦血管痙攣，有關尼莫同應用于TIA的治療報道甚少。結合TIA患者需長期抗血小板治療，在本研究中尼莫同聯合氫氯吡格雷應用于TIA的治療發現，該藥物組合不僅與氫氯吡格雷聯合阿司匹林對TIA的治療效果相當，而且對患者凝血指標影響優于氫氯吡格雷聯合阿司匹林。尼莫同可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦部血流量，氫氯吡格雷能夠抑制血小板的凝集，推測其可能是有效緩解TIA癥狀的原因之一。尼膜同與尼莫地平的主要成分相同，但在聯合氫氯吡格雷治療TIA時卻存在明顯差異。

吸煙被認為是TIA的重要危險因素之一，香煙中所含的重要化學物質尼古丁可改變氧化劑和抗氧化之間的平衡，導致短暫性局灶性腦缺血后的腦損傷的增加，并可顯著增加惡化的神經功能缺損，增加腦梗死的范圍[20]。在本研究中，尼膜同聯合氫氯吡格雷對吸煙的TIA患者療效確切，與氫氯吡格雷聯合阿司匹林相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。但由于尼膜同聯合氫氯吡格雷比氫氯吡格雷聯合阿司匹林對患者凝血功能的影響更小，因此，尼膜同聯合氫氯吡格雷對吸煙的TIA患者治療更安全。

研究表明，國產尼莫地平與進口尼膜同相比較，其藥物動力學與生物利用度等效，但它們在溶出度上存在明顯差異[21-23]。在本研究中，尼莫同聯合氫氯吡格雷對TIA的治療明顯優于尼莫地平聯合氯吡格雷，推測這可能是其原因之一。但患者口服尼莫地平后在消化道與氫氯吡格雷是否發生反應尚不明確，其緩解TIA癥狀的作用機制有待進一步研究。

綜上所述，本研究證實尼膜同聯合氫氯吡格雷治療TIA療效顯著，安全性高。同時存在一些不足之處，臨床病例數量偏少，尤其是針對絕經的女性患者，雌激素在尼膜同聯合氫氯吡格雷治療TIA的過程是否發揮作用，在TIA發作的短時間內應用高場強的DWI尋找腦缺血的證據及尼膜同聯合氫氯吡格雷治療TIA具體的作用機制等，還需要進一步深入研究。

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Analysis on clinical effect of clopidogrel hydrogen sulfate plus nimodipine in treating transient cerebral ischemic attack

LiChengke,HeQin,QiaoFei,FuAnhui,TangHui

(DepartmentofNeurosurgery,SecondAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege/NanchongMunicipalCentralHospital,Nanchong,Sichuan637000,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of clopidogrel hydrogen sulfate plus nimodipine in treating transient cerebral ischemic attack.Methods A total of 159 outpatients and inpatients with transient cerebral ischemic attack in the neurosurgery department and the neurology outpatient department of our hospital from January 1,2012 to September 1,2016 were divided into 3 groups.The group A(43 cases) orally took clopidogrel hydrogen sulfate plus aspirin;the group B (51 cases) treated with oral clopidogrel hydrogen sulfate plus nimodipine;the group C(65 cases) was treated with clopidogrel hydrogen sulfate plus nimotop.The curative effects were observed in 3 groups.The differences of PT.APTT,FIB and PLT in 3 groups were compared between before and after treatment.Results The total effective rate of the group A and C was significantly better than that of the group B(P<0.05),the curative effect had no statistical difference between the group A and C (P>0.05);the effect of the group B and group C on coagulation was superior to that of the group A(P<0.05).The three group had no severe bleeding events(cerebral bleeding,etc.),the difference was statistically significant.Conclusion Clopidogrel hydrogen sulfate combined with nimotop can significantly reduce the frequency of transient cerebral ischemic attack,has little influence on the coagulation indicators,and is safe and effective.

clopidogrel hydrogen sulfate;nimodipine;ischemic attack，transient

李承科(1981-)，主治醫師，碩士，主要從事腦血管疾病的治療研究。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.20.013

R453.9

A

1671-8348(2017)20-2777-03

2017-01-11

2017-03-26)