MGMT及IDH1表達與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效的關系

蘇 雷，胡 玲，崔桂敏，霍 燃，張建軍，李小芳，徐 妍

(河北大學附屬醫(yī)院：1.放療科；2.腫瘤內科；3.急診科，河北保定 071000)

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MGMT及IDH1表達與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效的關系

蘇 雷1，胡 玲2△，崔桂敏1，霍 燃2，張建軍3，李小芳2，徐 妍2

(河北大學附屬醫(yī)院：1.放療科；2.腫瘤內科；3.急診科，河北保定 071000)

目的 分析O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT)與異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)表達與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效的關系。方法 選擇2011年4月至2016年4月該院收治的非小細胞肺癌腦轉移瘤患者50例，治療前行病理診斷與免疫組織化學檢測，隨后予以替莫唑胺聯(lián)合全腦放療，定期隨訪，行顱腦增強CT及磁共振成像(MRI)檢查，判斷腦轉移情況及治療療效。結果 所有患者隨訪1.00～44.20個月，中位隨訪時間為17.85個月，中位生存期為12.0個月[95%CI(3.1，18.2)]，1、2、3年生存率分別為72.2%、54.6%、24.6%。18例MGMT(-)及IDH1(+)患者中位生存期為17個月[95%CI(11.0，18.2)]，1、2、3年生存率分別為93.1%、74.9%、41.2%；11例MGMT(+)及IDH1(+)患者中位生存期為12個月[95%CI(10.1，16.2)]，1、2、3年生存率分別為65.1%、43.2%、21.3%；7例MGMT(-)及IDH1(-)患者中位生存期為11個月[95%CI(9.7，14.8)]，1、2、3年生存率分別為56.1%、47.3%、19.2%；14例MGMT(+)及IDH1(-)患者中位生存期為4個月[95%CI(3.7，8.2)]，1、2、3年生存率分別為34.2%、21.1%、0；MGMT及IDH1表達不同的患者間總有效率及疾病控制率比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。所有患者無Ⅳ級不良反應發(fā)生。結論 MGMT及IDH1不同表達可反映替莫唑胺聯(lián)合放療對非小細胞患者腦轉移的療效。

癌；非小細胞肺；腫瘤轉移；O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶；異檸檬酸脫氫酶；替莫唑胺；放射療法

肺癌具有發(fā)病率和病死率高的特點，已成為當今世界惡性腫瘤的頭號殺手，嚴重威脅人類的生命健康。由原衛(wèi)生部主持的全國第3次死因回顧抽樣調查結果顯示：肺癌已經成為我國惡性腫瘤死亡原因之首。腦轉移是非小細胞肺癌死亡的重要原因之一，非小細胞肺癌中樞神經系統(tǒng)轉移發(fā)生率為30%～40%[1]，高度惡性及易轉移是導致肺癌引起患者死亡的重要因素[2]。出現(xiàn)腦轉移后患者的生活質量下降，預后不良，全腦放療是目前腦轉移的標準治療方式[3]。在肺癌的眾多病理類型中，非小細胞肺癌患者若在初次診斷時即已發(fā)生腦轉移，其預后也相對較差[4]。患者在接受放療后，約40%患者腦轉移情況可得到明顯緩解。然而由于血-腦屏障，常規(guī)化療很難達到目標灶[5]。因此，探究非小細胞肺癌腦轉移合理有效的干預方法具有重要意義。近年來研究表明，放療結合替莫唑胺化療可明顯延緩非小細胞肺癌的腦轉移，同時患者2年生存率也明顯提高[6]。同時另有研究表明，O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT)作為一種人體細胞內普遍存在的DNA修復蛋白，可逆轉烷化劑對DNA的損傷，是臨床上替莫唑胺化療藥物敏感的重要依據。異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)是人體內重要的有脫羧作用的氧化還原酶，在人體細胞通常含量較低，若大量累積會直接抑制人體多個重要雙加氧酶的活力。MGMT與IDH1也是導致肺癌患者耐藥及預后差的重要原因之一[7]。因此，為進一步尋找干預非小細胞肺癌進展的新型手段，本研究分析不同MGMT與IDH1表達非小細胞肺癌腦轉移患者替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年4月至2016年4月本院腫瘤科收治非小細胞肺癌腦轉移患者50例，均為男性，年齡70～80歲，所有患者均未接受過頭顱放療及靶向治療。根據RTOG獨立遞歸分級指數(RPA分級)將腦轉移患者分為3級：1級10例、2級26例，3級14例。患者治療前均完成病史采集、三大常規(guī)檢查，肺部增強CT及全身骨掃描檢查。本研究方案通過本院醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。納入標準：(1)所有患者均病理證實為非小細胞肺癌；(2)頭顱增強CT或增強MRI掃描影像學檢查證實有腦轉移；(3)顱內有可測量病灶；(4)Karnofsky評分(KPS)≥70分，預計生存期3個月以上，無嚴重的內科疾病；(5)無明顯放化療禁忌證；(6)能夠配合研究者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 非小細胞肺癌腦轉移瘤的放療主要采取以下方式：全腦三維適形放療總劑量30 Gy，共10次，每周5次，或放療總劑量40 Gy，共20次，每周5次。依據腫瘤大小及全腦放療情況對局部大病灶或殘存病灶三維適形局部加量至50～60 Gy；放療時同步口服替莫唑胺(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司)75 mg/m2，直至放療結束。此外在放療結束后，繼續(xù)服用4個療程的替莫唑胺200 mg/m2，28 d為1個療程。

1.2.2 MGMT與IDH1表達的檢測 所有患者在行原位癌組織病理檢查的同時，均行免疫組織化學檢測MGMT與IDH1的表達情況。具體操作步驟按照試劑盒(碧云天)說明進行。陽性判定標準：以分子表達大于總體50%為陽性。

1.2.3 療效判定 所有患者在治療結束1個月后，行顱腦增強CT及MRI檢查，判斷腦轉移情況，此后每2個月進行隨訪。隨訪截止時間確定：(1)48個月內；(2)隨訪至患者死亡(48個月內)。隨訪期間，被隨訪者同樣行顱腦增強CT或MRI檢查，判斷腦轉移情況。根據RESIST1.1標準對臨床療效進行評價，包括：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)，總有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用GRAPH PAD 6.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料以例數或百分率表示，采用χ2檢驗進行比較；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用log-rank法；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 50例患者中MGMT(-)及IDH1(+)18例、MGMT(+)及IDH1(+)11例、MGMT(-)及IDH1(-)7例、MGMT(+)及IDH1(-)14例。不同MGMT及IDH1表達患者臨床療效見表1。MGMT及IDH1表達不同的患者間RR及DCR比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同MGMT及IDH1表達類型非小細胞肺癌腦轉移患者臨床療效

2.2 生存分析 所有患者均隨訪1.00～44.20個月，中位隨訪時間為17.85個月，中位生存期為12.0個月[95%CI(3.1，18.2)]，1、2、3年生存率分別為72.2%、54.6%、24.6%(圖1)。其中18例MGMT(-)及IDH1(+)患者中位生存期為17.0個月[95%CI(11.0，18.2)]，1、2、3年生存率分別為93.1%、74.9%、41.2%；11例MGMT(+)及IDH1(+)患者中位生存期為12.0個月[95%CI(10.1，16.2)]，1、2、3年生存率分別為65.1%、43.2%、21.3%；7例MGMT(-)及IDH1(-)患者中位生存期為11.0個月[95%CI(9.7，14.8)]，1、2、3年生存率分別為56.1%、47.3%、19.2%；14例MGMT(+)及IDH1(-)患者中位生存期為4.0個月[95%CI(3.7，8.2)]，1、2、3年生存率分別為34.2%、21.1%、0。

圖1 50例非小細胞肺癌腦轉移總體生存曲線

表2 50例非小細胞肺癌腦轉移治療過程中不良反應發(fā)生情況(n)

2.3 不良反應 50例患者在接受治療過程中，8例出現(xiàn)明顯頭痛、頭暈反應，對癥應用甘露醇及地塞米松脫水降顱內壓后均緩解。本組中消化道反應均為0～Ⅱ級，其中1例出現(xiàn)Ⅲ級胃腸道反應；肝臟毒性及血液毒性均在0～Ⅱ級內，其中血液毒性有2例出現(xiàn)Ⅲ級反應。無Ⅳ級不良反應發(fā)生。見表2。

3 討 論

非小細胞肺癌是肺癌多種病理類型中最易發(fā)生腦轉移，也是預后相對較差的一類病理類型。目前其治療手段主要是外科手術切除、全腦放療、化療及生物免疫治療等。然而，由于患者接受治療的時間均較晚，及時干預也未能有效控制腫瘤的進展，預后仍然較差。有研究報道，頭顱放療聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌腦轉移，相比單一治療手段可明顯延長1年及2年生存率[7]。因為血腦屏障的存在，化療在腦轉移瘤中的作用有限。替莫唑胺是口服新型的第二代烷化劑，目前主要用于腦膠質瘤的治療，能通過血腦屏障，有較高的腦脊液藥物水平，作用于腫瘤細胞分裂的各個時期，是治療中樞神經系統(tǒng)腫瘤的新型藥物[8]。研究表明，腦轉移瘤患者替莫唑胺單藥治療后獲得了37%的神經癥狀控制率[9]。同時替莫唑胺能夠誘導腫瘤細胞停滯在G2/M期，導致細胞凋亡，由于G2/M期是放療最敏感的階段，所以替莫唑胺在發(fā)揮細胞毒性作用的同時有放療增敏作用[10]。在對非小細胞肺癌患者行局部放療后，聯(lián)合替莫唑胺能取得良好的預后，其中位生存期達31.5個月[11]。上述研究均提示，非小細胞肺癌腦轉移患者在行放療的同時聯(lián)合替莫唑胺可在一定程度上改善患者預后。

雖然作為外周組織惡性腫瘤，非小細胞肺癌腦轉移在某種程度也可視為侵犯中樞神經系統(tǒng)的腫瘤，但卻少有研究表明替莫唑胺可對非小細胞肺癌腦轉移顯示出顯著的療效。本研究結果顯示，非小細胞肺癌腦轉移患者采用替莫唑胺聯(lián)合放療的療效顯著，中位生存期為12.0個月，1、2、3年生存率分別為72.2%、54.6%、24.6%，高于大多數報道研究[12]。

MGMT作為一種DNA修復蛋白，可以逆轉、修復由烷化劑造成的細胞DNA烷基化損傷，尤其是DNA分子中鳥嘌呤O6細胞毒性烷化基加合物[13]。腫瘤細胞中MGMT基因的啟動子甲基化可導致MGMT功能喪失，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。一些文獻報道，MGMT基因異常甲基化表達水平與肺癌預后密切相關，并對膠質瘤烷化劑化療有著重要的指導作用[14]。

近年來，IDH1已成為膠質瘤研究的熱點。有學者研究發(fā)現(xiàn)，IDH1突變存在于大部分的非小細胞肺癌患者體內，并提出IDH1在膠質瘤發(fā)生、發(fā)展的始動階段發(fā)揮著重要作用；此外，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)IDH基因突變，改變了細胞代謝并可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關，在膠質瘤和急性髓細胞白血病的一些亞型中相當普遍。目前，很多學者已將IDH1突變作為診斷性生物指標來區(qū)分彌漫性星形細胞瘤和毛細胞性星形細胞瘤，以及原發(fā)膠質母細胞瘤(GBM)與繼發(fā)GBM；同時，由于IDH1對放療、化療(如替莫唑胺)的敏感性較高，且檢測方便，更易被臨床廣泛應用，還可以作為預后性生物指標[15]。當前IDH1和MGMT聯(lián)合檢測多應用于腦膠質瘤檢測，且二者均與膠質瘤患者的良好預后相關[16-17]，但在肺癌中的檢測鮮有報道。本研究結果顯示，MGMT(+)及IDH1(-)患者治療RR、SD率、DCR及1、2、3年生存率均低于其他患者。提示MGMT及IDH1檢測可以作為肺癌腦轉移的評價指標。

綜上所述，替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細胞腦轉移療效較好，不良反應可耐受，MGMT及IDH1不同表達可反映替莫唑胺聯(lián)合放療對非小細胞患者腦轉移的療效。本研究為今后非小細胞肺癌靶向、精準、個體化治療提供了有效的理論依據，也為非小細胞肺癌的藥物研發(fā)予以新思路。

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蘇雷(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤放射治療方面的研究。

△通信作者：E-mail：tianlei121@sohoo.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.030

R734.2

B

1671-8348(2017)21-2976-04

2017-02-18

2017-04-22)