阿司匹林聯合低分子肝素治療重度子癇前期的療效評價*

李躍萍，閆慶峰，胡春霞△，吳小妹，金 松

(1.海南醫學院附屬醫院產科，海口 571199；2.海南醫學院病理生理學教研室,海口 571199)

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阿司匹林聯合低分子肝素治療重度子癇前期的療效評價*

李躍萍1，閆慶峰2，胡春霞1△，吳小妹1，金 松1

(1.海南醫學院附屬醫院產科，海口 571199；2.海南醫學院病理生理學教研室,海口 571199)

目的 探討阿司匹林聯合低分子肝素(LMWH)治療重度子癇前期的臨床效果及安全性。方法 選取2015年9月至2016年3月海南醫學院附屬醫院收治的127例重度子癇前期住院患者，按隨機數字表法分為觀察組(65例)和對照組(62例)。對照組給予常規降壓、解痙等治療；觀察組在對照組治療的基礎上加用低劑量阿司匹林和LMWH。觀察兩組治療后的臨床效果及不良反應發生率。結果 治療后，觀察組凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)明顯延長，纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體、24 h尿蛋白水平及血壓明顯降低，且與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組新生兒Apagar評分高于對照組，孕婦低蛋白血癥及腎損傷發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組新生兒窒息發生率、圍生期死亡率，以及出血、胎盤早剝、過敏性皮疹、血小板減少、肝臟損傷等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 阿司匹林聯合LMWH可明顯降低重度子癇前期孕婦血液高凝狀態，改善妊娠結局，且安全性較好。

子癇；阿司匹林；肝素,低分子量

子癇前期患者由于血管內皮損傷、血小板激活、微血栓形成、抗凝因子缺乏等原因，呈現高凝和易栓塞狀態[1-4]。凝血和抗凝系統失調在子癇前期疾病的發生、發展過程中起到了推動作用[5-6]。許多系統評價證實，子癇前期高危人群妊娠16周前開始使用阿司匹林與低分子肝素(LMWH)可降低妊娠期高血壓、子癇前期發病、胎兒宮內生長受限、早產等風險，提高新生兒出生體質量[7-8]。但是對于已經發生子癇前期的患者，抗凝治療是否有效還缺乏相關證據。LMWH和阿司匹林的抗凝機制不同，聯合用藥既可以增強抗凝效果，又可以減少兩種藥物的使用劑量，降低風險。因此，本研究探討兩種抗凝藥物聯合治療重度子癇前期孕婦的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將海南醫學院附屬醫院2015年9月至2016年3月收治的127例重度子癇前期住院患者，采用隨機數字表法分為觀察組(65例)和對照組(62例)。入組患者年齡22～35歲，平均(27.8±4.6)歲；孕周(30.6±2.5)周。排除雙胎妊娠、既往存在心血管疾病、甲狀腺功能亢進癥、糖尿病、肝腎功能損傷、需立即終止妊娠、對治療藥物過敏及不愿參加本研究的患者。兩組年齡、孕周、產次、治療前血壓、尿蛋白水平等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過該院倫理委員會批準，納入的所有患者均簽署臨床研究知情同意書。

表1 兩組一般資料比較±s)

1.2 方法

1.2.1 治療方案 兩組患者入院診斷明確后即開始藥物干預，對照組給予降壓、硫酸鎂預防抽搐等治療，并密切監護孕婦及胎兒狀態，積極對癥處理。觀察組在對照組治療的基礎上給予60 mg/d阿司匹林腸溶片口服(江蘇恩華藥業股份有限公司)；LMWH(昆明積大制藥有限公司)，4 000 U皮下注射，每天1次，為預防出血等風險，治療過程中密切監測患者的凝血功能，必要時及時調整藥物劑量。兩組患者均于治療7 d后復查血壓、尿蛋白水平、凝血功能、血小板計數、肝腎功能變化及胎兒生長發育情況。病情好轉者維持常規治療直到出現早產、流產或臨產，不再使用LMWH和阿司匹林。

1.2.2 觀察指標 觀察兩組患者入組時及治療結束后患者血壓、24 h尿蛋白及凝血功能指標[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(DD)]的變化，比較兩種治療方案胎兒生長發育情況及孕婦并發癥的發生率。

2 結 果

2.1 兩組治療前后凝血功能比較 治療后，觀察組患者PT、APTT均延長，且均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；FIB及DD水平均降低，且均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組治療前后血壓及24 h尿蛋白水平比較 治療后，觀察組患者24 h尿蛋白水平及血壓均降低，且均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組胎兒生長發育情況比較 治療后，觀察組新生兒體質量及Apagar評分均高于對照組，其中兩組Apagar評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組新生兒窒息發生率與圍生期死亡率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.4 兩組孕婦不良反應發生率比較 治療后，觀察組低蛋白血癥及腎損傷發生率低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組出血、胎盤早剝、過敏性皮疹、血小板減少、肝臟損傷等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表2 兩組治療前后凝血功能比較±s)

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與治療后對照組比較

表3 兩組治療前后血壓及24 h尿蛋白水平比較±s)

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與治療后對照組比較

表4 兩組胎兒生長發育情況比較

表5 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討 論

子癇前期患者機體處于病理性高凝和易栓塞狀態，且隨著病情加重變化更為明顯[5，9]。Yamada等[2]研究表明，重度子癇前期患者DD水平明顯高于健康孕婦。除此，重度子癇前期患者體內血小板相關血栓前狀態分子標志物水平也較正常妊娠孕婦明顯升高[4]。此外，動物實驗研究結果提示，子癇前期孕鼠血漿凝血酶Ⅲ水平降低，胎盤纖維蛋白沉積面積增加，血管內有廣泛的微血栓形成，導致凝血酶Ⅲ等凝血因子的消耗，凝血系統被激活[1]。由于子癇前期病理性的高凝狀態繼而引起胎盤部位的微小血栓形成，使胎盤內大量的促凝因子釋放入血，進一步破壞了凝血-纖溶的動態平衡。凝血功能檢查顯示PT、APTT較正常孕婦顯著降低[9]。而另一方面，子癇前期患者體內的纖溶活性明顯降低。Abd等[10]研究顯示，子癇前期患者體內的膜表面受體Annexin A2顯著低于健康孕婦，而Annexin A2可激活纖溶系統，Annexin A2的降低導致血管內纖溶活性減弱、凝血活性增加。因此，凝血和抗凝系統失調在子癇前期疾病的發生、發展過程中起到了推動作用[5-6]，積極改善孕婦高凝狀態對妊娠結局具有積極意義。

阿司匹林在臨床的應用已有百年，至今仍是最廣泛應用的解熱、鎮痛和抗炎藥。由于它在體內還具有抗血栓作用，可抑制血小板的聚集和釋放，改善血液的高凝狀態，因此也廣泛用于預防血栓的治療中。Rolnik等[11]研究顯示，子癇前期高危孕婦從孕11～14周開始單獨服用小劑量的阿司匹林至36周，與安慰劑孕婦相比，可減少產前子癇前期的發生率，但新生兒不良結局及其他妊娠并發癥的發生率并無明顯差異。提示阿司匹林只改善了孕婦體內的凝血狀態，阻止子癇前期的發生，而對流產、胎兒生長受限、死胎、死產等妊娠不良結局的改善并無顯著影響。但也有研究認為，使用阿司匹林不但可降低妊娠期高血壓、子癇前期發病、胎兒宮內生長受限、早產等風險，還可以提高新生兒出生體質量[7-8]。另有部分研究提示，阿司匹林無明顯預防作用，可能與使用劑量不夠，納入的重度子癇前期患者病情嚴重有關[12]。

雖然及早改善高凝狀態可能對預后產生較大的影響，但增加阿司匹林的劑量也可能會增加出血等風險。LMWH具有抗凝、保護血管內皮細胞等作用。張焱等[1]研究表明，LMWH治療后，孕鼠抗凝血酶Ⅲ水平明顯上升，胎盤纖維蛋白沉積面積及收縮壓較子癇前期對照組下降，尿蛋白降至正常水平，仔鼠體質量增加至生理鹽水對照組水平，且沒有胎盤出血及死胎出現，提示LMWH可以改善子癇前期孕鼠的高凝狀態、降低血壓及尿蛋白水平。臨床研究也顯示，LMWH可減輕孕婦血液高凝狀態，改善妊娠結局[13-14]。

LMWH與阿司匹林抗凝機制不同，聯合用藥可增強抗凝效果。本研究觀察組患者使用阿司匹林聯合LMWH治療，能明顯改善患者的高凝狀態，降低血壓及24 h尿蛋白水平。此外，觀察組新生兒Apagar評分高于對照組，孕婦低蛋白血癥及腎損傷的發生率也較對照組降低。本研究結果還顯示，抗凝治療方案未增加出血等并發癥的發生率，這可能與聯合用藥在保證臨床療效的前提下降低了對兩種藥物的使用劑量有關。

綜上所述，阿司匹林聯合LMWH可明顯降低重度子癇前期孕婦血液高凝狀態，改善妊娠結局，且安全性較好。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.026

海南省自然科學基金資助項目(814354)。 作者簡介：李躍萍(1977-)，副主任醫師，博士，主要從事產科臨床方面的研究。

R714.24+5

B

1671-8348(2017)21-2965-03

2017-02-20

2017-04-24)

△通信作者，E-mail:youth96@126.com。