布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合中醫(yī)藥辨證治療老年咳嗽變異性哮喘*

馬嘉蓉，張春霞，韓 玉，巴迎瑩，劉淑蕓

(1.青海省中醫(yī)院肺病科，西寧 810000；2.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院科教科 611130)

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布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合中醫(yī)藥辨證治療老年咳嗽變異性哮喘*

馬嘉蓉1，張春霞1，韓 玉1，巴迎瑩1，劉淑蕓2

(1.青海省中醫(yī)院肺病科，西寧 810000；2.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院科教科 611130)

目的 考察布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合中醫(yī)藥辨證治療老年咳嗽變異性哮喘(CVA)的臨床療效。方法 將2014年7月至2016年8月青海省中醫(yī)院收治的85例老年CVA患者分為觀察組(43例)與對照組(42例)，對照組采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑吸入治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上立足于將祛風(fēng)作為首要，同時加用中藥分夾寒、夾熱、夾燥、夾痰等4種證型行辨證治療，兩組患者療程均為14 d。比較兩組患者的肺功能指標(biāo)[包括第1秒用力呼氣體積(FEV1)、FEV1與用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)及最大呼氣流量(PEF)]，血清指標(biāo)[包括白細(xì)胞介素-4/γ-干擾素(IL-4/IFN-γ)比值與IL-17]及臨床療效。結(jié)果 治療后，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF均較治療前增大，血清IL-4/IFN-γ比值與IL-17水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且治療后觀察組FEV1、FEV1/FVC均高于對照組(t=2.549、2.060，P=0.008、0.020)，血清IL-4/IFN-γ比值與IL-17水平均低于對照組(t=16.229、4.417，P<0.001)；觀察組的愈顯率與總有效率分別為76.74%與95.35%，對照組分別為52.38%與78.57%，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.522、5.308，P=0.027、0.033)。結(jié)論 較單一使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑，聯(lián)合中醫(yī)藥辨證治療老年CVA更具優(yōu)勢。

咳嗽；哮喘；中醫(yī)藥；辯證治療；老年

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種以慢性咳嗽為主要或惟一臨床表現(xiàn)的特殊類型的哮喘，患者咳嗽多為刺激性干咳，咳嗽次數(shù)及程度通常在夜間加重，無明顯氣促及喘息癥狀，但具有氣道高反應(yīng)性。文獻報道，我國CVA占慢性咳嗽病因的14%～33%[1-2]。另有新近調(diào)查研究顯示，CVA已成為老年人群慢性咳嗽疾病譜中的重要成員之一[3]。CVA雖不致命，但基于普遍較低的機體免疫力及對疾病的抵抗能力，老年CVA患者病程往往相對更長且在治療后的復(fù)發(fā)率也更高，無形中產(chǎn)生較大的精神及心理壓力，加之老年人多存在睡眠問題，整體生活質(zhì)量將受到嚴(yán)重影響。尋求更為有效的治療措施以遏制老年CVA患者的病情進展，并最大限度地改善其生活質(zhì)量是當(dāng)前呼吸科及老年醫(yī)學(xué)的重點研究內(nèi)容之一。目前對CVA的治療與典型哮喘并無明顯差異，西醫(yī)臨床主要采用糖皮質(zhì)激素及長效β2受體阻滯劑等[4]。但長期應(yīng)用此類藥物的安全性尚不明確，且此類西醫(yī)治療以控制癥狀為主要目標(biāo)，停藥后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。隨著祖國中醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進步，中醫(yī)理論在CVA臨床治療中的應(yīng)用價值愈發(fā)受到重視。近年來，青海省中醫(yī)院在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，參考相關(guān)中醫(yī)理論立足于將祛風(fēng)作為首要，同時加用中藥分夾寒、夾熱、夾燥、夾痰等四種證型行辨證治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取青海省中醫(yī)院2014年7月至2016年8月收治的85例老年CVA患者(年齡大于或等于60歲)作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：除外其他原因引起的慢性咳嗽，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且已表現(xiàn)有氣流受限者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、肺癌等嚴(yán)重肺疾病及其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病者；(2)肺部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦血管及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；(4)本次治療前4周內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素治療者及前2周發(fā)生過呼吸道感染者；(5)不能良好配合肺功能檢查或治療中途因任何原因退組及不能完成效果評定者。本研究嚴(yán)格遵循該院人體試驗委員會所制訂的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并獲批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。按入院先后順序采用奇偶數(shù)原則將患者分為觀察組(43例)與對照組(42例)。觀察組男18例，女25例；年齡60～78歲，平均(67.2±5.7)歲；咳嗽病程2～17個月，平均(4.8±3.6)個月。對照組男16例，女26例；年齡60～77歲，平均(67.5±6.3)歲；咳嗽病程1～18個月，平均(4.9±3.4)個月。兩組性別、年齡及咳嗽病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制訂的《咳嗽的診斷與治療指南》(2009版)[5]：(1)慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；(2)支氣管激發(fā)試驗陽性，或最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)日間變異率大于20%，或支氣管舒張試驗陽性；(3)支氣管舒張劑治療有效。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)夾寒、夾熱、夾燥、夾痰分為風(fēng)寒襲肺證、風(fēng)熱犯肺證、風(fēng)燥擾肺證、風(fēng)痰戀肺證等4型。其中風(fēng)寒襲肺證患者多表現(xiàn)為惡寒重、發(fā)熱輕，頭身痛，無汗，流清涕，苔薄白，脈浮緊；風(fēng)熱犯肺證患者多表現(xiàn)為發(fā)熱重惡寒輕，咽喉腫痛，有汗，流濁涕，苔薄黃，脈浮數(shù)；風(fēng)燥擾肺證患者多表現(xiàn)為發(fā)熱而惡風(fēng)，口鼻干燥，舌苔薄黃，脈浮數(shù)；風(fēng)痰戀肺證患者多表現(xiàn)為咳痰，鼻塞，鼻涕，鼻后滴流感，咽癢，頻繁清嗓，咽喉黏液附著感，舌象薄或膩，脈象浮滑。

1.2.2 治療方法 所有患者均在入院后開始接受治療。對照組采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑(阿斯利康制藥有限公司)吸入治療，2吸/次，每吸含布地奈德160 μg+福莫特羅4.5 μg，每天2次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上立足于將祛風(fēng)作為首要行辨證治療。(1)風(fēng)寒襲肺證：采用三拗湯化裁，主方含麻黃(不去根節(jié))、杏仁(不去皮尖)、甘草(不炙)各30 g，另加生姜5片，紫菀15 g，蘇葉6 g，白前15 g，荊芥15 g，水煎400 mL，于早晚飯后各服用1次，每天1劑。(2)風(fēng)熱犯肺證：參考云南省中醫(yī)醫(yī)院驗方自擬桑葉連貝散，方藥含桑葉10 g，連翹15 g，浙貝12 g，茯苓15 g，淡豆豉10 g，竹茹1團，桔梗15 g，杏仁(沖)10 g，炙枇杷葉10 g，枯芩15 g；咳嗽痰多加炙紫菀12 g，炙冬花12 g，百部10 g；痰黃稠加蘆根15 g，魚腥草30 g，開水煎，分3～4次溫服，每天1劑。(3)風(fēng)燥擾肺證：采用桑杏湯加味，方藥含桑葉15 g，杏仁15 g，大貝20 g，牛蒡子20 g，沙參20 g，連翹20 g，桔梗15 g，前胡15 g，花粉15 g，冬花15 g，紫菀15 g，百部15 g，枳殼15 g，山梔10 g，豆豉10 g，橘紅7.5 g，薄荷5 g，大便干燥者加瓜蔞15 g，火麻仁20 g；大便稀者去山梔；黃痰或黃涕者加桑皮15 g，瓜蔞15 g，通草15 g；久咳傷陰或素體陰虛見舌紅少苔、少津者，加鱉甲20 g，阿膠7.5 g(烊化兌服)，水煎服，分3次服用，每天1劑。(4)風(fēng)痰戀肺證：采用南星止嗽散，方藥含天南星10 g，地龍10 g，僵蠶10 g，蟬蛻10 g，紫菀10 g，橘紅10 g，白前10 g，杏仁10 g，桔梗5 g，炙甘草6 g，餐后半小時水煎口服，每次100 mL，每天3次。兩組患者療程均為14 d。

1.2.3 效果評價

1.2.3.1 肺功能指標(biāo) 分別于治療前1 d及治療2 d后次日上午08:00-09:00對患者進行肺功能指標(biāo)檢測，包括第1秒用力呼氣體積(FEV1)、FEV1與用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)及PEF。測量儀器為日本MINATO AS-507型肺功能檢測儀。

1.2.3.2 血清生化指標(biāo) 采血時間同肺功能指標(biāo)檢測時間。清晨抽取空腹靜脈血10 mL，離心分離血清置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待檢。檢測指標(biāo)包括白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-17及γ-干擾素(IFN-γ)，3項指標(biāo)均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定，完成測定后計算IL-4/IFN-γ比值。

1.2.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]臨床治愈：哮喘癥狀獲得完全緩解，即使偶有輕度發(fā)作僅少量用藥后即可消除癥狀，與治療前比較，F(xiàn)EV1(PEF)增加量超過35%，或治療后FEV1(PEF)改善不低于預(yù)計值的80%，PEF的晝夜波動率保持在20%以下；顯效：與治療前比較，發(fā)作時癥狀明顯減輕，F(xiàn)EV1(PEF)增加量達到25%～35%，或治療后FEV1(PEF)改善達到預(yù)計值的60%～<80%，PEF的晝夜波動率保持在20%以下；好轉(zhuǎn)：與治療前比較，發(fā)作時癥狀有一定程度減輕，F(xiàn)EV1(PEF)增加量為達到15%～<25%；無效：哮喘癥狀及肺功能相關(guān)指標(biāo)未見明顯好轉(zhuǎn)甚至加重。愈顯率=臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%，有效率=臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF 3項肺功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組3項肺功能指標(biāo)均較治療前增大(P<0.05)，且觀察組FEV1、FEV1/FVC均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.549、2.060，P=0.008、0.020)，見表1。治療后觀察組FEV1占預(yù)計值百分率為(82.4±5.3)%，對照組為(74.5±4.7)%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.265，P=0.000)。

表1 兩組肺功能指標(biāo)比較±s)

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療后比較

2.2 兩組血清生化指標(biāo)比較 治療前，兩組血清IL-4/IFN-γ比值與IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-4/IFN-γ比值與IL-17水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組血清IL-4/IFN-γ比值與IL-17水平均低于對照組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=16.229、4.417，P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者的血清生化指標(biāo)比較±s)

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療后比較

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組的愈顯率與總有效率分別為76.74%與95.35%，對照組分別為52.38%與78.57%，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.522、5.308，P=0.027、0.033)。兩組臨床療效見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

多數(shù)CVA患者在發(fā)病早期有侵犯小氣道表現(xiàn)，同時常伴有氣道高反應(yīng)性，當(dāng)病情進展到后期可見氣道管壁增厚，繼而導(dǎo)致管腔變窄及外周阻力增加，最終誘發(fā)小氣道阻塞，到此階段病情一般不可逆轉(zhuǎn)[7]。CVA早期臨床表現(xiàn)并不典型，加之老年人常合并其他疾病，因此易造成誤診或被主觀忽視，延誤病情[8]。CVA的早期診斷及療效判定依賴于肺功能檢查，尤其應(yīng)重視FEV1、FEV1/FVC、PEF等可對小氣道阻塞情況作出明確反映的指標(biāo)[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組老年CVA患者在常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素布地奈德與β2受體阻滯劑福莫特羅的基礎(chǔ)上，予中醫(yī)辨證加用中藥治療后，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC、PEF 3項肺功能指標(biāo)均較治療前明顯提高(P<0.05)，且觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC均高于單純應(yīng)用以上兩種西藥治療的對照組(P<0.05)，提示加用中醫(yī)藥行辨證治療可更好地改善老年CVA患者的肺功能。

CVA的發(fā)病機制目前尚未完全探明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與典型哮喘相似，均是因嗜酸性粒細(xì)胞浸潤而誘發(fā)的變應(yīng)性氣道慢性炎癥及氣道高反應(yīng)性等病理性改變[10]。此外，相關(guān)研究證實在不同類型哮喘患者機體免疫功能發(fā)生異常較為常見，主要表現(xiàn)為輔助性T淋巴細(xì)胞亞群1和2(Th1/Th2)的比例及功能失衡[11-12]。IFN-γ為Th1型細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子，有正性免疫調(diào)節(jié)作用，其水平的增高對增強機體抗感染能力有益；IL-4由Th2型細(xì)胞分泌，參與機體變態(tài)反應(yīng)的調(diào)節(jié)。動物實驗研究提示，IL-4/IFN-γ比值可較好地反映機體內(nèi)部的抗感染能力與變態(tài)反應(yīng)水平的平衡狀態(tài)[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，采用糖皮質(zhì)激素治療CVA在部分患者中難以獲得理想的療效，甚至個別患者還將出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗的情況[14]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，可能與Th17/IL-17失衡有關(guān)，高水平IL-17不僅可增強對中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞的招募能力，而且還能促進氣道上皮細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞的黏附繼而導(dǎo)致氣道炎癥進展[15-16]。這些研究亦提示有必要探索除糖皮質(zhì)激素以外用于治療CVA的藥物。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清IL-4/IFN-γ比值與IL-17水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組兩項指標(biāo)水平均低于對照組(P<0.05)，提示加行中醫(yī)治療方案后不僅可更有效地增強老年CVA患者機體的抗感染能力，控制變態(tài)反應(yīng)，還能明顯降低氣道上皮細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞的黏附作用。此外，觀察組的愈顯率及總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。

CVA雖無確切中醫(yī)病名，但有醫(yī)生建議可根據(jù)其干咳、少痰、咽癢等癥狀，以及慢性遷延、頑固難治及反復(fù)發(fā)作等特點，將其歸屬于“哮病”、“慢性咳嗽”等范疇[17]。近代相關(guān)中醫(yī)理論認(rèn)為，CVA總屬風(fēng)邪為患，肺失宣發(fā)肅降為主要中醫(yī)發(fā)病機制，“風(fēng)盛則癢”、“風(fēng)盛則攣急”，故應(yīng)將疏風(fēng)通絡(luò)擴支解痙作為本疾的基本治則，同時可根據(jù)夾寒、夾熱、夾燥、夾痰等不同證型行辨證治療[18-19]。風(fēng)寒襲肺證應(yīng)重辛溫解表，疏風(fēng)散寒。三拗湯出自《太平惠民和劑局方·卷二》[20]，方以麻黃為君，宣肺平喘，發(fā)散風(fēng)寒；杏仁為臣，味苦泄降，性溫發(fā)散，既有下氣定喘止咳之功，又有疏散肺經(jīng)風(fēng)邪、宣滯化痰之能；甘草調(diào)和麻杏宣降，且生用“補中有散”。風(fēng)熱犯肺證為風(fēng)邪夾熱邪犯肺之癥，邪熱入里，壅阻于肺，肺宣發(fā)肅降失職，應(yīng)“治以辛涼，佐以苦甘”，桑葉連貝散為結(jié)合50年臨床實踐總結(jié)出的經(jīng)驗方。該方不僅力專疏散風(fēng)熱，祛痰清肺止咳，而且兼具辛涼宣透之效。風(fēng)燥擾肺證其燥邪多從口鼻內(nèi)侵積于肺，燥乃干澀不通之邪，但治療時不宜過于滋膩，否則有使表邪痼結(jié)不解之慮。桑杏湯主要用桑葉、沙參、杏仁、花粉、紫菀、百部等滋而不膩之品，輔以枳殼、桔梗、杏仁、前胡升降肺氣，使氣機流暢，津液得以敷布，燥邪自解。宿疾頑痰是風(fēng)痰戀肺證的潛在病理因素，外感風(fēng)邪后，風(fēng)邪引動伏痰，合而為患，正如《癥因脈治》所言：“風(fēng)痰之因，外感風(fēng)邪，襲人肌表，束其內(nèi)郁之火，不得發(fā)泄，外邪傳內(nèi)，內(nèi)外熏蒸，則風(fēng)痰之證作矣”。此證所選用的南星止嗽散具疏風(fēng)祛痰止咳理肺之功效，頗宜癥候。

綜上所述，常規(guī)西醫(yī)治療CVA尚存在不足，而在中醫(yī)理論指導(dǎo)下運用中醫(yī)思維揭示CVA可能存在的中醫(yī)病機，在單純應(yīng)用西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加行中醫(yī)藥辨證施治，可進一步促使患者肺功能及血清生化指標(biāo)獲得更理想的改善，最終達到擴大整體療效的目的。關(guān)于本研究所用組方及方藥治療CVA的現(xiàn)代藥理及生物學(xué)機制，尚需在后續(xù)研究中深入探究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.025

成都市衛(wèi)計委醫(yī)學(xué)科研課題基金項目(2015171)。 作者簡介：馬嘉蓉(1979—)，主治醫(yī)師，本科，主要從事呼吸疾病臨床治療方面的研究。

R562.2+5

B

1671-8348(2017)21-2962-04

2017-02-14

2017-04-18)