基于文獻計量方法的免疫血小板減少癥研究現狀分析*

敖格日樂圖，寶 山，肖志彬

(1.內蒙古國際蒙醫醫院藥學部，呼和浩特 010065；2.內蒙古醫科大學藥學院，呼和浩特 010110)

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·調查報告·

基于文獻計量方法的免疫血小板減少癥研究現狀分析*

敖格日樂圖1，寶 山1，肖志彬2△

(1.內蒙古國際蒙醫醫院藥學部，呼和浩特 010065；2.內蒙古醫科大學藥學院，呼和浩特 010110)

目的 分析國際免疫性血小板減少癥(ITP)的研究現狀與研究熱點。方法 檢索科學引文索引擴展板(SCI-E)數據庫2006-2016年ITP主題領域的文獻，基于文獻計量方法，應用Cite Space軟件分析國際ITP研究的作者合作關系、時間分布、地域分布、發文機構分布及主題分布情況，重點對目前ITP的國際研究熱點主題進行分析。結果 共檢索到期刊論文936篇，2006-2015年ITP主題領域的文獻量呈穩固上升趨勢；研究主要分布于東亞、歐洲及北美洲地區，文獻發文排名靠前的國家分別為美國、中國、日本、加拿大和英國；論文產出最多的機構為美國康奈爾大學。動物模型、血小板生成素受體激動劑、幽門螺桿菌根除、系統評價、T淋巴細胞增殖為研究熱點；大劑量地塞米松、基因多態性、相關性、反應等高頻關鍵詞為最新研究方向。結論 本文明確了ITP主題領域研究的作者合作關系、地域分布，以及研究的熱點與趨勢，可以為我國ITP科研領域的發展提供參考。

免疫性血小板減少癥；文獻計量學；科學引文索引

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)病理表現為外周血中血小板減少，臨床表現為皮膚、肌肉黏膜出血的紫癜樣癥狀。ITP為自身免疫系統、骨髓造血功能異常導致的機體血小板抗體產生與生成障礙[1]。成人通常為慢性ITP，女性多于男性，而兒童多為急性ITP，發病高峰年齡為5周歲[2]。2011年報道，日本兒童ITP年發病率為2/10萬人[3]；2015年報道，歐洲兒童ITP年發病率約3/10萬～5/10萬人[4]。此外，據美國血液協會統計，ITP發病人數平均每年新增10/10萬～20/10萬人，接近一半為兒童[5]。因此，本文基于文獻計量學理論，以ITP為主題分析近10年科學引文索引擴展板(SCI-expanded，SCI-E)收錄的文獻，梳理該領域的發展趨勢，呈現ITP研究的國際水平，為我國ITP領域的研究及相關政策的制訂提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 在SCI-E數據庫中輸入檢索式：(immune thrombocytopenia) OR (purpura thrombocytopenic idiopathic)。其他限制條件：文獻類型為論著(article)，語種為英文(English)，索引為SCI-E，文獻發表時間限定在2006-2016年，檢索時間為2016年8月24日9時20分，共納入文獻936篇。

1.2 方法 基于文獻計量學基本理論，采用引文分析、詞頻分析等方法，運用Cite Space[6]軟件分別從ITP主題領域研究的作者合作關系、時間分布、研究地域分布、發文機構分布及主題分布情況等方面進行統計分析，以掌握ITP主題領域研究現狀及研究熱點與前沿。

表1 ITP主題研究領域作者合作關系及其主要研究內容

2 結 果

2.1 ITP主題領域文獻發文量的時間分布 2006-2015年ITP主題研究領域內發文量呈穩固上升趨勢。2006-2015年SCI-E中ITP文獻的發文量時間分布圖，見圖1。

2.2 ITP主題領域作者合作關系 采用詞頻逆文檔頻率(TFIDF)、對數似然比(LLR)、多重插補(MI)3種不同算法得到聚類標識。ITP主題研究領域作者合作關系及其主要研究內容見圖2、表1。

圖1 2006-2015年SCI-E中ITP文獻的發文量時間分布圖

圖2 ITP主題研究領域作者合作關系及其主要研究內容聚類圖譜

2.3 ITP主題領域文獻的發文地域與機構分布 ITP研究主要分布于東亞地區(#0)，歐洲地區(#1)、北美洲地區(#2)。東亞地區代表性國家：中國、日本、韓國，北美地區代表性國家：美國、加拿大、墨西哥，而在歐洲地區從事ITP研究的機構基本覆蓋全境，見圖3。圖4顯示：中國發文185篇，其中山東大學51篇，中國醫學科學院47篇；日本發文91篇，其中大阪大學11篇，慶應大學10篇；韓國發文28篇。圖5顯示：意大利發文68篇，其中羅馬大學11篇，Vicenza San Bortolo醫院9篇；英國發文65篇，其中倫敦大學20篇，葛蘭素史克制藥公司17篇；法國發文54篇，其中巴黎公共醫療救助中心38篇，巴黎第十二大學20篇；此外，土耳其、德國、西班牙分別發文47、44、2篇。圖6顯示：美國發文236篇，其中康奈爾大學81篇，美國安進公司29篇，哈佛大學24篇；加拿大發文85篇，其中多倫多大學48篇，加拿大血液服務中心32篇，麥克馬斯特大學22篇；墨西哥發文6篇。

2.4 ITP主題領域研究熱點與發展趨勢

2.4.1 ITP主題領域的研究熱點 圖7顯示：2006-2016年發表的ITP主題領域文獻中的關鍵詞與名詞短語共生成5個類簇，包括動物模型、血小板生成素受體(C-MPL)激動劑、幽門螺桿菌(HP)根除、系統評價、T淋巴細胞增殖、兒科患者。

圖3 ITP主題領域發表SCI-E文獻機構地域分布情況統計分析圖

圖4 東亞地區在ITP主題領域發表SCI-E文獻機構分布情況統計分析圖

圖5 歐洲地區在ITP主題領域發表SCI-E文獻機構分布情況統計分析圖

圖6 北美洲地區在ITP主題領域發表SCI-E文獻機構分布情況統計分析圖

2.4.1.1 動物模型 ITP動物模型的制備當前主要有以下3種方式：(1)正常受試動物給予抗血小板抗體；(2)其他因素使得受試動物免疫系統、血液系統出現異常而誘發ITP動物模型；(3)調控血小板靶基因制備。

2.4.1.2 C-MPL激動劑 2010年已有新一代C-MPL激動藥應用于臨床：(1)羅米司亭(Romiplostim)為肽類激動劑，已在歐洲、美國、加拿大、澳大利亞批準上市；(2)伊屈潑帕(Eltrombopag)為非肽類激動劑，已在美國批準上市，以上兩種藥物都可以用于治療慢性ITP。

2.4.1.3 HP根除 科研人員圍繞HP感染與ITP展開系列研究：(1)HP感染與ITP的發生、發展、轉歸的相關性；(2)HP根除術對ITP患者血小板計數的影響；(3)HP感染誘發ITP的機制。

2.4.1.4 系統評價 2010年美國血液協會發表ITP診療指南，將ITP的主要治療方案分為：(1)一線治療方案，包括糖皮質激素、靜脈滴注大劑量丙種球蛋白；(2)二線治療方案，包括脾切除術、抗CD20(利妥昔單抗)、血小板生成素(TPO)類似物(伊屈潑帕、羅米司亭)[5]。

2.4.1.5 T淋巴細胞增殖 ITP發病是由于機體自身免疫系統異常，如自身抗體產生，自身耐受性遭到破壞，輔助性T淋巴細胞(Th)1/Th2細胞因子配比改變，血小板異常抗原表達，受損的細胞毒作用，受損的巨核細胞生成等[7]。

2.4.1.6 兒科患者 ITP重點研究對象為兒童患者，文獻總結整理得：人殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2)、白細胞介素(IL)-6 CC基因型、IL-10-1082 GG基因型、腫瘤壞死因子(TNF)-α-308 GA基因型、IL-1RaVNTR、IL-17Fg CC基因型等位點的多態性與埃及兒童ITP的易感性、發生、發展、治療等方面密切相關[8-9]。該聚類也是近期ITP研究的熱點問題。

#0：動物模型；#1：C-MPL激動劑；#2：HP根除；#3：系統評價；#4：T淋巴細胞增殖；#5：兒科患者

圖7 2006-2016年SCI-E中原發ITP文獻共被引聚類網絡圖譜

2.4.2 ITP主題領域研究趨勢分析 表2顯示：在過去10余年ITP主題領域短期高頻出現的關鍵詞包括HP(Helicobacter pylori)、感染、注射免疫球蛋白、IgG、預防、異常、流行病學等；當前高頻出現的關鍵詞包括大劑量地塞米松、基因多態性、相關性、反應等，這也是ITP主題領域國際最新科研動向。

表2 ITP主題領域15個突變關鍵詞統計分析表(2006-2016年)

續表2 ITP主題領域15個突變關鍵詞統計分析表(2006-2016年)

3 討 論

通過對2006-2016年SCI-E數據庫中ITP相關文獻、作者合作關系、時間分布、研究地域分布、發文機構分布分析發現，ITP主題領域文獻發文量呈穩固上升趨勢，說明ITP越來越受到科研人員的關注；發文量排在前列的國家分別為美國、中國、日本、加拿大和英國，我國發文量僅次于美國，位列第2位，說明ITP相關研究在我國獲得了較多的關注；發文量最大的機構為美國的康奈爾大學，其次為我國的山東大學，此外中國醫學科學院的發文量也較高。

本研究ITP主題分布結果顯示，動物模型、C-MPL激動劑、HP根除、系統評價、T淋巴細胞增殖、兒科患者為研究的熱點。造模一直為藥理學研究的熱點問題之一，成功獲得動物疾病模型的方法主要有：(1)近親繁殖、篩選等方法制備自然發病模型；(2)誘導、激發動物致病成功制備模型。通過誘導、激發ITP模型主要有以下3種方式：(1)通過受試動物注射抗血小板血清、單克隆抗體復制ITP動物模型，受試動物可為大鼠、小鼠、兔、狗等，通過受試動物注射單克隆抗體制備ITP模型是重大突破，但也存在缺陷，單純注射抗血小板血清、單克隆抗體，只是表面模擬ITP的病理表現。(2)環境、疾病、感染等激發因素誘發ITP，接觸不良試劑、不合理使用藥物、自身存在缺陷、發生感染等導致自身免疫系統、骨髓造血功能紊亂，進而增加血小板破壞，導致血小板數量與質量下降。通過系統性紅斑狼瘡激發小鼠產生ITP的癥狀[10]，與第1種造模途徑不同，具有現實的科學意義。(3)通過調控血小板靶基因，例如：修飾、失活、插入等方法，增加血小板破壞或使其生成功能下降，通過這種途徑造模具有靶向、針對性強的特點，但因其成本較高很難得到大范圍的推廣與應用。不同ITP動物模型各有利弊，可以為我國從事ITP動物實驗研究的科研人員提供參考。

TPO最早在1958年被使用[11]，能促進人血小板生成，主要由肝臟、腎臟分泌，因此科研人員可著手于TPO類似物的研究。早期TPO類似物在促進患者血小板生成的同時，會與內源TPO產生交叉免疫反應，導致機體產生抗體，內源性TPO遭到破壞，這些問題激勵著科研人員研發新一代C-MPL激動劑，當前主要有：肽類與非肽類激動劑[12]。本研究顯示，TPO類似物的研究今后可能會成為ITP新藥研發的主導方向。目前，在歐美國家已有兩種藥物上市，但在國內臨床上還未能用于患者治療，國內科研人員應圍繞該主題進行一些結構改造、修飾，或是相關類似物的提取分離鑒定等工作，為我國ITP患者提供相關治療方法。

感染誘發患者自身免疫系統異常，引起機體血小板水平下降。在1998年前后，大量學者報道HP感染的ITP患者行根除術后，能夠使機體血小板功能再恢復，提高其外周血濃度[11]；但也有報道闡明，行HP根除術后對患者血小板計數并無影響[13]，與上述觀點相反。當前科研結果尚未闡明HP與ITP發生、發展的關系，該主題今后仍會吸引大量的科研人員進行相關研究。圍繞著不同人種ITP發病機制、治療等方面的基因篩查，致病基因的發現，有關分子通路的揭示，可能會成為ITP機制研究的主導方向，也可能為新藥研發提供新的 路徑。

ITP病理機制與機體自身免疫系統多步異常密切相關，70%的ITP患者都可以檢測到抗血小板抗體(GP Ⅱb/Ⅲa、GPIb/Ⅸ)[14]，分子模仿、交叉反應、異常抗原結合位點的表達是自身耐受性遭到破壞的重要原因[15]。CD4+T淋巴細胞活化導致炎癥前體因子增加，機體產生大量抗體，進而導致IL-2、γ干擾素(IFN-γ)表達增強，炎性因子前體、IFN-γ都可以將免疫球蛋白轉換成IgG1與IgG3的同型表面抗原，進而導致血小板遭到破壞[16]。

綜上所述，本文可視化地呈現了ITP主題領域國際研究脈絡與發展軌跡，有利于為我國ITP的科研、預防、治療、康復等方面研究提供有價值的參考。

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Analysis on the research status on immune thrombocytopenia based on bibliometrics method*

AOGeriletu1，BaoShan1，XiaoZhibin2△

(1.DepartmentofPharmacy,InnerMongolianInternationalMongolianHospital，Hohhot，InnerMongoliaAutonomousRegion010065，China；2.SchoolofPharmacy,InnerMongolianMedicalUniversity，Hohhot，InnerMongoliaAutonomousRegion010110，China)

Objective To analyse the research status and research focus in immune thrombocytopenia.Methods The literatures of ITP subject category in the SCI-expanded (SCI-E) database during 2006-2016 were retrieved. Then the co-authorship,time distribution,research regional distribution,institute distribution,keywords distribution,especially the international hot research focus in ITP,were analyzed by using the Cite Space software base on the bibliometrics method.Results A total of 963 journal articles were retrieved,and the quantity of articles about ITP subjective category showed a steady increasing trend during 2006-2015.The researches mainly distributed in the east Asia,Europe and north America areas,and top issuing countries were American,China,Japan,Canada and England. The top issuing institution was the Cornell University. The anima model,thrombopoietin receptor agonist,Helicobacter pylori eradication,systematic review and T lymphocyte proliferation were the research hot points; the high frequency key words such as large dose of dexamethasone,gene polymorphism,correlation and reaction were the latest study direction. Conclusion The co-authorship,regional distribution,research hot points and trend are determined,which can provide references for ITP scientific field of our country.

immune thrombocytopenia；bibliometrics；science citation index

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.021

內蒙古自治區蒙醫藥研究所蒙藥新藥研發及藥物實驗室建設項目(2016YJS04)。 作者簡介：敖格日樂圖(1986-)，主管藥師，碩士，主要從事藥物經學評價與分析方面的研究。

R588.2

A

1671-8348(2017)21-2947-05

2017-02-03

2017-04-08)

△通信作者，E-mail：xiaobin3141@163.com。