NQO1和NQO2的表達在卵巢癌臨床預后中的作用

李 莉，熊國平，龔丹妮，張慶華

(湖北省武漢市中心醫院婦產科 430000)

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·生物信息學·

NQO1和NQO2的表達在卵巢癌臨床預后中的作用

李 莉，熊國平，龔丹妮，張慶華△

(湖北省武漢市中心醫院婦產科 430000)

目的 探討醌氧化還原酶1(NQO1)和醌氧化還原酶2(NQO2)表達水平在卵巢癌臨床預后中的作用。方法 應用兩個在線數據庫對NQO1、NQO2 mRNA水平和卵巢癌患者預后進行在線分析，通過KaplanMeier plotter(K-M plotter)數據庫對1 306例卵巢癌患者進行Kaplan-Meier分析；通過SurvExpress數據庫對TCGA數據庫中的578例卵巢癌患者進行單因素COX回歸生存分析。結果 K-M plotter分析顯示：在卵巢癌中NQO1表達水平與卵巢癌預后無明顯相關性(P>0.05)，NQO2的表達水平越高預后越好(HR=0.83，P=0.006 2)。COX回歸生存分析顯示：在卵巢癌患者中NQO1的表達水平與卵巢癌預后無明顯相關性(P>0.05),NQO2 mRNA水平越高預后越好(P=0.038 29)。結論 NQO1的表達水平與卵巢癌預后并無明顯相關性，而NQO2表達水平越高，卵巢癌臨床預后越好。

醌氧化還原酶1；醌氧化還原酶2；卵巢腫瘤；預后

卵巢癌是女性癌癥相關死亡的第2大原因[1]，其中漿液性卵巢癌是最常見的卵巢癌類型[2]。盡管近年來手術、化療藥物、放療等針對卵巢癌的治療方式取得了一定進展，但是卵巢癌的預后仍然極差，5年生存率不足30%[3-4]。由于卵巢癌初期并無明顯癥狀，大多數卵巢癌在發現時已經處于晚期。因此，目前仍然需要分子標記物預測卵巢癌的臨床預后。醌氧化還原酶家族有兩個成員，醌氧化還原酶1(NQO1)和醌氧化還原酶2(NQO2)，可以利用還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)或還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)將醌還原為氫醌。已有研究報道，NQO1在肺癌和乳腺癌的臨床預后中起到了預測作用[5-6]，NQO2也在肝癌和腎癌中高表達[7]。本研究對NQO1和NQO2 mRNA水平在卵巢癌預后中的臨床價值進行研究。

1 材料與方法

1.1 KaplanMeier plotter(K-M plotter)數據庫[8]數據庫內含有從GEO下載的包含mRNA表達及臨床資料的1 648例卵巢癌病例信息(共1 306例符合NQO1和NQO2分析)，然后將NQO1和NQO2分別放進該數據庫進行分析，以得到相應的Kaplan-Meier生存曲線，風險比(HR)及logrankP值。

1.2 SurvExpress數據庫[9]應用SurvExpress數據庫對TCGA數據庫中下載的包含mRNA表達和臨床資料的578例卵巢癌病例信息進行COX回歸生存分析。然后將NQO1和NQO2分別放進該數據庫分析，截尾數據設置為存活時間(個月)，以得到相應表達水平與預后的關系、logrankP值、回歸系數(β)及相應P值。

2 結 果

2.1 Kaplan-Meier分析結果 將NQO1放置進K-M plotter數據庫，選擇2015年可用的數據進行分析。在2015年可用的數據庫中，共有1 306例卵巢癌病例可進行NQO1表達水平和預后關系的分析，結果見圖1A：1 306例卵巢癌病例，根據NQO1 mRNA水平分為高表達組(653例)和低表達組(653例)，進行Kaplan-Meier生存分析，HR=1.10，差異無統計學意義(P=0.15)，推斷NQO1 mRNA水平在推測卵巢癌患者預后方面無明顯意義。相同條件下將NQO2放置數據庫進行Kaplan-Meie分析，結果見圖1B：1 306例卵巢癌病例NQO2 mRNA水平分為高表達組(653例)和低表達組(653例)，進行Kaplan-Meier生存分析，HR=0.83，差異有統計學意義(P=0.006 2)。提示NQO2是一個保護因素，其表達水平越高，提示卵巢癌患者的預后越好。

A：分析NQO1表達水平與卵巢癌預后的關系，所需的有效Affymetrix ID：201468_s_at(NQO1)；B：分析NQO2的表達水平與卵巢癌預后的關系，所需的有效Affymetrix ID：203814_s_at(DHQV)

圖1 在線數據庫Kaplan-Meier分析NQO1及NQO2與卵巢癌預后的關系

A：NQO1表達水平與卵巢癌預后的關系；B：NQO2表達水平與卵巢癌預后的關系

圖2 在線數據庫SurvExpress分析NQO1及NQO2與卵巢癌預后的關系

2.2 COX回歸生存分析結果 為了更加明確NQO1和NQO2在指示卵巢癌患者預后中的作用，進一步選取了SurvExpress數據庫對578例卵巢癌病例進行COX回歸生存分析。設置條件為以生存時間(個月)為截尾數據，按平分的方式以NQO1或NQO2 mRNA表達水平為風險因素參與計算預后指數(Prog.Idx)，并將578例卵巢癌患者分為高風險組和低風險組，結果顯示：高風險組與低風險組NQO1 mRNA表達水平，差異無統計學意義(β=0.005，P=0.92；HR=0.94，P=0.601 9)，見圖2A；而高風險組卵巢癌病例NQO2表達水平低于低風險組，差異有統計學意義(P<0.01)，NQO2可以將289例高風險預后差的卵巢癌病例從578例卵巢癌中鑒別出來(β=-0.137，P=0.033；HR=1.27，P=0.038 29)，見圖2B。通過SurvExpress在線數據庫對TCGA數據庫中卵巢癌病例進行COX生存分析顯示：NQO2 mRNA水平越高卵巢癌預后越好，而NQO1 mRNA表達與卵巢癌預后并無明顯相關性。

3 討 論

K-M plotter數據庫為在線分析數據庫，涵蓋10 188例腫瘤病例(4 142例乳腺癌，1 648例卵巢癌，2 437例肺癌和1 065例胃癌)，可以對54 675個基因進行相關的預后分析[10]。同樣，SurvExpress數據庫涵匯集超過130個數據集的超過20 000例病例，可以分析超過20種腫瘤類型分子標記物[9]。本文用這兩種在線數據庫對不同來源的數據進行分析，得出一致的結論，其結論更為可靠。

已有大量研究報道，NQO1-/-和NQO2-/-的小鼠較野生型小鼠更易誘發皮膚癌[10-11]。另有報道顯示，NQO1和NQO2可以抑制p53的非泛素化途徑的降解[12]，進而抑制腫瘤發展。NQO1和NQO2同屬于醌氧化還原酶家族。已有大量研究發現NQO1的表達水平與多種腫瘤的臨床預后相關[5-6，13]。但是NQO2的表達在臨床預后中的作用卻少有報道。本研究通過兩種在線分析數據庫，利用不同來源的數據分析了NQO1和NQO2 mRNA表達水平在卵巢癌預后中的作用。并且兩種分析得出了一致的結論，NQO1 mRNA表達水平在卵巢癌預后中無明顯作用，而NQO2 mRNA表達水平越高，卵巢癌預后更好。

卵巢癌因其前期并無明顯癥狀，被發現時多已處于晚期，且進展較快，因此迫切地需要可以幫助診斷的分子標記物。筆者的分析結論顯示，NQO2表達水平與卵巢癌臨床預后呈明顯的正相關，是作為診斷卵巢癌臨床預后的理想分子標記。

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統計資料類型

統計資料共有三種類型：計量資料、計數資料和等級資料。按變量值性質可將統計資料分為定量資料和定性資料。

定量資料又稱計量資料，指通過度量衡的方法，測量每一個觀察單位的某項研究指標的量的大小，得到的一系列數據資料，其特點為具有度量衡單位、多為連續性資料、可通過測量得到，如身高、紅細胞計數、某一物質在人體內的濃度等有一定單位的資料。

定性資料分為計數資料和等級資料。計數資料為將全體觀測單位(受試對象)按某種性質或特征分組，然后分別清點各組觀察單位(受試對象)的個數，其特點是沒有度量衡單位，多為間斷性資料，如某研究根據患者性別將受試對象分為男性組和女性組，男性組有72例，女性組有70例，即為計數資料。等級資料是介于計量資料和計數資料之間的一種資料，可通過半定量的方法測量，其特點是每一個觀察單位(受試對象)沒有確切值，各組之間僅有性質上的差別或程度上的不同，如根據某種藥物的治療效果，將患者分為治愈、好轉、無效或死亡。

Effect of NQO1 and NQO2 expression in clinical prognosis of ovarian carcinoma

LiLi，XiongGuoping，GongDanni，ZhangQinghua△

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theCentralHospitalofWuhan,Wuhan,Hubei430000,China)

Objective To investigate the effect of quinone oxidoreductase 1 (NQO1) and quinone oxidoreductase 2 (NQO2) expression in the prognosis of ovarian carcinoma.Methods The two online databases were used to perform the online analysis on the NQO1 and NQO2 mRNA levels and prognosis of ovarian cancer patients,1 306 cases of ovarian cancer were performed the Kaplan-Meier analysis by using the KaplanMeier plotter (K-M plotter);578 cases of ovarian cancer in the TCGA database were performed the univariate COX regression survival analysis.Results The K-M plotter analysis showed that the NQO1 expression level had no obvious correlation with the prognosis of ovarian cancer (P>0.05),the higher the NQO2 level,the better the prognosis (HR=0.83,P=0.006 2).The COX regression survival analysis showed that the NQO1 expression level had no obvious correlation with the prognosis of ovarian cancer(P>0.05),the higher the NQO2 level,the better the prognosis (P=0.038 29).Conclusion NQO2 expression level has no obvious correlation with the prognosis of ovarian cancer,moreover the higher the NQO2 expression level,the better the clinical prognosis of ovarian cancer.

quinone oxidoreductase 1；quinone oxidoreductase 2；ovarian neoplasms；prognosis

李莉(1977-)，主治醫生，碩士，主要從事婦產科腫瘤的分子標記方面的研究。

△通信作者，E-mail:zhangqh66@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.020

R737.31

A

1671-8348(2017)21-2945-02

2017-02-03

2017-04-08)