雷公藤多苷聯合科素亞對老年IgA腎病患者的臨床療效及對TGF-β1、PAI-1及VEGF表達的影響

方 輝，張旭環，張辰頡，劉海燕，陳鐵計，任慶潔，曹 津

(1.武警浙江總隊嘉興醫院腎內科，浙江嘉興 314200；2.南昌大學醫學院，南昌 330000)

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雷公藤多苷聯合科素亞對老年IgA腎病患者的臨床療效及對TGF-β1、PAI-1及VEGF表達的影響

方 輝1，張旭環1，張辰頡2，劉海燕1，陳鐵計1，任慶潔1，曹 津1

(1.武警浙江總隊嘉興醫院腎內科，浙江嘉興 314200；2.南昌大學醫學院，南昌 330000)

目的 觀察雷公藤多苷聯合科素亞治療老年IgA腎病(IgAN)的臨床療效及其對轉化生長因子β1(TGF-β1)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)及血管內皮生長因子(VEGF)表達的影響。方法 選取2011年4月至2016年1月武警浙江總隊嘉興醫院收治的老年IgA患者80例，隨機分為對照組與觀察組，各40例。兩組患者均常規治療慢性基礎病并口服科素亞，觀察組在此基礎上口服雷公藤多苷，連續 12個月。比較兩組治療前及治療3、6、12個月尿蛋白、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血漿清蛋白(Alb)、尿TGF-β1、PAI-1及VEGF水平，記錄患者不良反應發生情況。結果 治療后3、6、12個月，兩組24 h尿蛋白水平較治療前均下降，且各時間點觀察組24 h尿蛋白水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后，兩組Scr、BUN水平及尿TGF-β1、PAI-1、VEGF水平均較治療前降低，Alb水平較治療前升高，且觀察組Scr、BUN水平及尿TGF-β1、PAI-1、VEGF水平均低于對照組，Alb水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組出現2例白細胞減少，1例肝功能異常患者，未出現嚴重不良反應。結論 雷公藤多苷聯合科素亞對老年IgA患者具有顯著療效，可明顯降低患者尿蛋白，保護腎功能，且臨床應用較安全，其可能通過降低TGF-β1、PAI-1及VEGF的表達而發揮作用。

雷公藤；腎小球腎炎，IgA；老年人；治療效果；轉化生長因子β1；纖溶酶原激活物抑制物-1；血管內皮生長因子

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是一種常見的原發性腎小球疾病，約占我國原發腎小球疾病的一半，且近年來呈增多趨勢[1-2]。IgAN患者病程呈慢性進展發展，最終可有15%～40%的患者發展為終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)。其中，老年IgAN在所有該類型疾病中雖然只占2%，但因其病理特點患者預后較差[3]。此外，研究發現衰老是導致IgAN進展為ESRD的獨立危險因素之一[4]，因此針對老年IgAN患者治療應更加積極。另有研究發現，轉化生長因子β1(TGF-β1)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)及血管內皮生長因子(VEGF)與IgAN進展相關。雷公藤多苷是由雷公藤提取的有效成分，是一種臨床使用較安全的免疫抑制劑，臨床可用于治療多種腎炎和難治性腎病[5]，但研究雷公藤多苷是否可

表1 兩組一般資料比較(n=40)

通過調節TGF-β1 、PAI-1及VEGF發揮作用的報道較少。本研究探討雷公藤多苷聯合科素亞對老年IgAN患者的臨床療效，并分析其對TGF-β1 、PAI-1及VEGF表達的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經醫院倫理委員會批準，患者均了解本研究且簽署知情同意書。選取2011年4月至2016年1月武警浙江總隊嘉興醫院收治的老年IgA患者80例。納入標準[6]：患者經腎穿刺活檢及臨床確診為IgAN，臨床表現為血尿及蛋白尿，24 h尿蛋白0.5～3.0 g，肌酐清除率(Ccr)≥60 mL·min-1·1.73m-2，病理表現為腎小球輕度系膜增生，Lee氏分級Ⅱ～Ⅲ級，腎功能血肌酐小于200 μmol/L，患者情況穩定，近3個月內未使用免疫抑制劑。排除標準：處于急速進展期的IgAN;薄基底膜腎病、過敏性紫癜性、系統性紅斑狼瘡、慢性肝病引起的IgA沉積;糖尿病腎病、類風濕性關節炎引起的腎病、藥物性腎損傷;合并免疫系統疾病;惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病；合并嚴重感染;患者胃腸功能較差，合并出血、潰瘍等;精神病患者或依從性較差；對本研究所用藥物過敏。采用隨機數字表法將80例患者分為觀察組與對照組，各40例。兩組患者年齡、性別、Lee分級、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 由于既往服用其他類降壓藥給予10 d洗脫期，兩組患者繼續常規治療慢性基礎病，常規應用抗凝、降糖、降脂等藥物，均口服科素亞50 mg/d；觀察組在此基礎上口服雷公藤多苷片20 mg，每天3次，連續用藥12個月。

1.2.2 觀察指標[7-8](1)比較兩組患者治療前及治療3、6、12個月尿蛋白水平。(2)比較兩組患者治療前后血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血漿清蛋白(Alb)水平。(3)比較兩組患者治療前后尿液中TGF-β1 、PAI-1及VEGF水平，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)進行檢測，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。(4)密切監測患者的臨床表現、生化指標，記錄不良反應的發生情況，并及時對癥處理。

2 結 果

2.1 兩組不同時間尿蛋白水平比較 兩組患者經治療后24 h尿蛋白水平均有所下降，治療后3、6、12個月24 h尿蛋白水平均低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療3、6、12個月觀察組24 h尿蛋白水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組治療前后Scr、BUN及Alb水平比較 治療前兩組Scr、BUN及Alb水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組Scr、BUN水平均較治療前降低，Alb均較治療前升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療后觀察組Scr、BUN水平低于對照組，Alb水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組治療前后尿TGF-β1、PAI-1及VEGF水平比較 治療前兩組尿TGF-β1、PAI-1及VEGF水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組尿TGF-β1、PAI-1及VEGF水平均較治療前降低，且觀察組治療后均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后尿蛋白水平比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組比較

表3 兩組治療前后Scr、BUN及Alb水平比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組比較

表4 兩組治療前后尿TGF-β1、PAI-1及VEGF水平比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組比較

2.4 兩組不良反應比較 觀察組出現2例白細胞減少，1例肝功能異常患者，未出現嚴重的不良反應，且在治療過程中給予對癥處理，不影響治療。

3 討 論

IgAN是我國腎活檢老年患者檢出率較高的一類原發性腎小球疾病，其發病率僅次于膜性腎病[6，9]。該病病理特征為腎小球系膜增生和系膜外基質增多，臨床患者多因血尿、蛋白尿而就診，早期患者可不伴有腎損傷[7]，治療方式以保養為主，同時預防感染，提高患者免疫力，延緩疾病進展。然而，研究發現IgAN老年患者的疾病進展較年輕人明顯增快[8]，24 h尿蛋白較年輕人明顯增多，Lee組織學分級Ⅰ級明顯少于年輕患者。以上均提示我國老年lgAN患者病情較重。此外，老年患者基礎疾病較多[10]，衰老及高血壓均是促進該病進展的獨立危險因素。IgAN在臨床治療上首先選用血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物如科素亞，來降低腎小球內灌注壓，減少尿蛋白，且越來越多的研究證實科素亞還可降低腎小球內炎性因子的表達，以減輕局部炎癥損傷，降低尿蛋白滲出[11]。針對Lee分級Ⅱ～Ⅲ級的老年患者，治療上應更加積極，減少尿蛋白，保存腎功能，延緩疾病進展。因此，臨床醫師多選用糖皮質激素或免疫抑制劑進行治療[12]。然而，老年患者易合并基礎疾病，自身條件較差，長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑易引起相關不良反應，或誘發其他疾病，使得患者治療時心存顧慮，藥物的臨床使用受限[13]。

雷公藤多苷是目前臨床使用較多的中藥免疫抑制劑，具有抗炎、免疫抑制等作用，在降低尿蛋白及保護腎功能方面具有較為肯定的療效。其主要機制：(1)雷公藤多苷可減少抗原抗體免疫復合物在腎小球基底膜的沉積，維護基底膜完整性[14]；(2)相較于由細胞免疫介導的腎病，雷公藤多苷可抑制單核細胞免疫異常，抑制CD44的表達，調節免疫，抑制疾病發展；(3)雷公藤多苷可改善腎小球濾過膜通透性，減少尿蛋白的漏出，修復腎小球電荷屏障，改善屏障機械損傷程度；(4)雷公藤多苷可改善腎臟血流動力學，增加腎臟有效血漿流量，延緩腎臟損傷。

IgAN患者腎臟組織、血液及尿液中TGF-β1和PAI-1水平較健康人顯著升高。TGF-β1 可抑制腎小球細胞外基質降解，導致腎臟組織纖維化。PAI-1過度表達可提示腎小球內大量纖維蛋白沉積[15]，并促進腎小管間質纖維化，參與IgAN的發生與進展。VEGF對改善血管通透性及促進內皮細胞增殖具有重要作用，能促進腎小球內皮細胞生存、增殖和分化。腎小球周圍毛細血管的完整性是維持腎臟功能完整性的關鍵，而腎臟微血管閉塞及纖維化的發生常提示腎臟疾病進展，IgAN的進展與VEGF表達相關，VEGF提示蛋白尿的程度，并可提示疾病預后。

在本研究中，雷公藤多苷可明顯降低患者尿蛋白水平，延緩腎功能減退，且改善程度隨用藥時間延長而愈發顯著。觀察患者尿TGF-β1、PAI-1及VEGF發現，雷公藤多苷可改善上述3項指標在患者尿液中的表達，提示雷公藤多苷有可能是通過改善腎臟TGF-β1、PAI-1及VEGF的表達而發揮功作用。本研究還提示，雷公藤多苷仍存在一定的不良反應，但不良反應較輕微，經對癥處理可治愈，不影響進一步治療。

綜上所述，雷公藤多苷聯合科素亞對老年IgA患者具有顯著的治療作用，可明顯降低患者尿蛋白水平，保護腎功能，可能通過降低TGF-β1、PAI-1及VEGF的表達來發揮作用。此外，不良反應較輕微，臨床使用較為安全，適合臨床推廣使用。但本研究未納入Lee分級Ⅳ級的老年患者，應進一步加大樣本量進行全面研究。

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Clinical curative effect of tripterygium polyglycoside combined with cozaar in elderly patients with IgA nephropathy and its influence on expression of TGF-β1,PAI-1 and VEGF

FangHui1,ZhangXuhuan1,ZhangChenjie2,LiuHaiyan1,ChenTieji1,RenQinjie1,CaoJing1

(1.DepartmentNephrology,JiaxingHospitalofArmedPoliceZhejiangCorps,Jiaxing,Zhejiang314200,China；2.MedicalCollegeofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330000，China)

Objective To observe the clinical curative effect of tripterygium polyglycoside combined with cozaar in elderly patients with IgA nephropathy (IgAN) and its influence on expressions of TGF-β1,PAI-1 and VEGF.Methods Eighty elderly patients with IgA nephropathy in Jiaxing Hospital of Armed Police Zhejiang Corps from April 2011 to January 2016 were selected and randomly divided into the control group and observation group,40 cases in each group.The two groups

the routine treatment of chronic basic diseases and took oral cozaar.On this basis the observation group took tripterygium polyglycoside for continuous 12 months.Urine protein,serum creatinine (Scr),blood urea nitrogen (BUN),plasma Alb,urine TGF-β1,PAI-1 and VEGF levels before treatment and at 3,6,12 months after treatment were compared between the two groups.The occurrence situation of adverse reactions was recorded.Results The 24 h urinary protein levels at 3,6,12 months after treatment in the two groups were decreased,moreover the 24 h urine protein level at each time point in the observation group was lower than that in the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).The levels of Scr,BUN,urine TGF-β1,PAI-1 and VEGF after treatment in the two groups were decreased compared with before treatment,while the Alb level was increased compared with before treatment,moreover the levels of Scr,BUN,urine TGF-β1,PAI-1 and VEGF in the observation group were lower than those in the control group,while the Alb level was higher than that in the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).The observation group appeared 2 cases of leukopenia,1 case of liver dysfunction and no serious adverse reactions occurred.Conclusion Tripterygium polyglycoside combined with cozaar has a significant therapeutic effect on elderly patients with IgAN,can significantly reduce urinary protein and protect renal function,moreover its clinical use is safer.Its efficacy may be related to reducing the expression levels of TGF-β1,PAI-1 and VEGF.

tripterygium；glomerulonephritis，IgA；aged；treatment outcome；transforming growth factor β1；plasminogen activator inhibitor-1；vascular endothelial growth factor

方輝(1980-)，主治醫師，本科，主要從事慢性腎臟病方面的研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.017

R453.9

A

1671-8348(2017)21-2937-04

2017-02-08

2017-04-13)