慢性阻塞性肺疾病患者幽門螺桿菌耐藥狀況研究*

周 鋼，胡 毅，趙正中

(重慶市江津區中心醫院消化內科 402260)

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慢性阻塞性肺疾病患者幽門螺桿菌耐藥狀況研究*

周 鋼，胡 毅，趙正中

(重慶市江津區中心醫院消化內科 402260)

目的 研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)感染幽門螺桿菌(Hp)患者對常用抗菌藥物的耐藥狀況及四聯抗Hp療法的臨床療效。方法 收集2012年8月至2014年12月該院住院及門診確診的Hp感染患者180例，其中COPD患者(COPD組)與非COPD患者(對照組)各90例。所有患者胃鏡下取胃竇部黏膜組織進行Hp培養、鑒定，觀察各組對克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮的耐藥情況；此外，根據不同的給藥方案將兩組均分為A、B、C 3個亞組，分別給予包含阿莫西林+克拉霉素(A組)、阿莫西林+左氧氟沙星(B組)、阿莫西林+呋喃唑酮(C組)的3種四聯方案，比較臨床療效。結果 對照組患者感染Hp菌株對克拉霉素的、甲硝唑、阿莫西林、左氧氟沙星的耐藥率分別為21.11%、55.56%、3.33%、5.56%，而COPD組患者感染Hp菌株對上述抗菌藥物的耐藥率依次為26.67%、57.78%、7.78%、16.67%，兩組均未發現對呋喃唑酮耐藥的Hp菌株；兩組左氧氟沙星及總雙重耐藥率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。對照組3個亞組應用3種四聯方案的根除率分別為A組90.0%、B組96.7%、C組100.0%，而COPD組分別為86.7%、80.0、96.7%；兩組采用B組方案的患者Hp根除率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 COPD患者感染Hp對左氧氟沙星耐藥率有增高趨勢，應謹慎使用，包含阿莫西林+呋喃唑酮的四聯方案可作為COPD患者初次Hp根除治療的優選方案。

螺桿菌，幽門；肺疾病,慢性阻塞性；耐藥；四聯療法

目前,幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)耐藥已成為不可忽視的問題。研究發現Hp的根除應盡量在第1次治療時取得成功，復治者的根除率會隨著治療次數的增加而逐步下降[1]。許多地區經典三聯7 d療法有效率明顯降低。現全球共識已推薦使用以質子泵抑制劑聯合鉍劑為基礎結合兩種抗菌藥物的四聯14 d療法作為根除Hp的方案，并取得良好療效[2]。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是中老年人群的常見病與多發病，我國年齡大于40歲人群COPD患病率為8.2%。與治療Hp一樣，治療COPD存在濫用抗菌藥物的情況，細菌耐藥性日趨嚴重，給COPD治療帶來很大的困難[3]。而治療COPD與HP的常用抗菌藥物相互重疊，因此明確COPD合并Hp感染患者的耐藥狀況，對于指導正確用藥、提高首次治療成功率具有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年8月至2014年12月本院住院及門診患者，通過胃鏡活檢+快速尿素酶試驗(RUT)證實有Hp感染[4]，且細菌培養為陽性者180例納入本研究。所有患者具有抗Hp治療指征[4]，并符合以下條件：(1)4周內未使用質子泵抑制劑、H2-受體拮抗劑、鉍劑及抗菌藥物；(2)無相關藥物過敏史；(3)無消化道大出血和幽門梗阻、穿孔等并發癥；(4)無消化道手術史； (5)無嚴重心、肺、肝、腎功能不全；(6)非哺乳期婦女及孕婦；(7)排除合并胃黏膜重度異型增生或病理診斷疑有惡變者。所有患者中男122例，女58例；年齡50～78歲，平均(64.5±7.6)歲；其中COPD患者90例均符合中華醫學呼吸分會制訂的全國COPD診斷標準[5]納入COPD組，其余90例非COPD患者納入對照組。COPD組男57例，女33例；其中胃鏡診斷慢性胃炎伴消化不良15例(16.67%)，慢性胃炎伴糜爛30例(33.33%)，十二指腸潰瘍或胃潰瘍24例(26.67%)，胃潰瘍21例(23.33%)。對照組男65例，女25例；胃鏡診斷慢性胃炎伴消化不良12例(13.33%)，慢性胃炎伴糜爛35例(38.89%)，十二指腸潰瘍19例(21.11%)，胃潰瘍24例(26.67%)。本研究通過本院倫理委員會審批，入組患者均填寫知情同意書。兩組在年齡、性別、疾病種類方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 胃鏡下取患者胃竇部黏膜組織，1份用于快速尿素酶試驗(試劑購自上海凱創生物技術有限公司)，如為強陽性，確定為Hp感染[4]；另1份置于Hp轉送液中，標本于6 h內送至重慶圣萊寶醫學檢驗中心。

1.2.2 細菌培養與鑒定 將標本涂于加有抗菌藥物添加劑的布氏肉湯血平板上，在5% O2、5% H2、10% CO2、80% N2混合氣體中，37 ℃培養3 d。若培養基上長出無色透明、針尖大小、似露滴的菌落，可將其進行革蘭染色鏡檢、快速尿素酶試驗、氧化酶試驗、過氧化氫酶試驗，全部符合標準者，確定為Hp。置于脫纖維滅菌羊血中，-80 ℃保存。

1.2.3 藥敏試驗 用生理鹽水制備菌懸液，麥氏比濁為5個濁度(1.5×109CFU/mL)，吸取90 μL菌懸液涂布于90 mm哥倫比亞瓊脂培養皿中，將甲硝唑(5 μg)、克拉霉素(15 μg)、阿莫西林(5 μg)、呋喃唑酮(15 μg)及左氧氟沙星(5 μg)的標準藥敏紙片(美國Oxid公司)貼在培養基表面，微需氧環境(5% O2、10% CO2)中37 ℃恒溫培養72 h后測量抑菌圈大小。耐藥判斷標準見表1。

1.2.4 臨床療效與安全性評判

1.2.4.1 Hp根治及療效判斷 所有患者均為第1次Hp根除治療。兩組根據抗菌藥物的不同均進一步分為A、B、C 3個亞組，各30例。A組予以枸櫞酸鉍鉀+雷貝拉唑+阿莫西林+克拉霉素；B組予以枸櫞酸鉍鉀+雷貝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星；C組予以枸櫞酸鉍鉀+雷貝拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮。各組均以標準劑量口服，每天2次，療程14 d。所有患者停藥4周后復查14C呼氣試驗，陰性判為根除治療成功，陽性判為根除治療失敗。治療無效者更換抗菌藥物予以補救治療。

1.2.4.2 不良反應 治療過程中及治療結束后觀察并記錄患者的不良反應及肝功能、血分析情況。

1.3 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件進行統計分析,計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

表1 Hp耐藥判斷標準

2 結 果

2.1 Hp耐藥情況 兩組患者對左氧氟沙星的耐藥率比較，差異有統計學意義(χ2=5.625，P=0.018)，對克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林的耐藥率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組均未發現對呋喃唑酮耐藥的菌株，見表2。兩組均存在雙重耐藥，以克拉霉素與甲硝唑雙重耐藥為主，對照組與COPD組耐藥率分別為6.67%與12.22%；此外COPD組患者還對左氧氟沙星與阿莫西林、克拉霉素與阿莫西林、甲硝唑與左氧氟沙星雙重耐藥；兩組總雙重耐藥率比較，差異有統計學意義(χ2=5.272，P=0.022)，見表3。

表2 兩組患者對各抗菌藥物的耐藥率比較[n=90，n(%)]

表3 兩組的雙重耐藥率比較[n=90，n(%)]

2.2 Hp根除率 對照組患者應用四聯方案效果理想，A、B、C 3個亞組患者Hp根除率分別為90.0%、96.7%、100.0%；而COPD組患者A、B、C 3個亞組的Hp根除率分別為86.7%、80.0%、96.7%；兩組中A、C亞組的Hp根除率比較，差異均無統計學意義(χ2=0.162、1.017，P=0.688、0.313)；兩組中B亞組的Hp根除率比較，差異有統計學意義(χ2=4.043，P=0.044)。

2.3 不良反應 兩組不良反應類似，包括：胃腸反應、頭昏、皮疹、血小板(PLT)減少、一過性丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高，均無嚴重的不良反應發生。COPD組不良發生率為16.67%，略高于對照組的13.33%,差異無統計學意義(χ2=0.261，P=0.609)，見表4。

表4 兩組治療期間不良反應情況(n=90)

3 討 論

目前Hp耐藥情況非常嚴重，標準三聯療法根除率已低于80%[6-8]。常用抗菌藥物中甲硝唑、克拉霉素的耐藥率分別為50%～95%[9]、0～38%[10]，而呋喃唑酮、喹諾酮類(如左氧氟沙星)因耐藥率低、療效相對較高，正逐步成為初次治療方案的選擇[11-12]。

本研究顯示，COPD組與對照組患者均對克拉霉素、甲硝唑產生了高耐藥情況，而對呋喃唑酮敏感性高，未發現有耐藥情況，考慮與臨床上較少應用呋喃唑酮有關。2007年全國多中心調查顯示Hp對阿莫西林的耐藥率僅為2.7%[13]，但目前多個地區報道該藥耐藥率已超過20%[14-15]。筆者也發現COPD患者對阿莫西林的耐藥率較對照組更高，因此需提高警惕。其耐藥機制可能與PBPI蛋白的氨基酸置換有關[16]。

本研究還顯示，對照組患者感染的Hp菌株對左氧氟沙星的耐藥率明顯低于COPD組患者。左氧氟沙星對于輕、中、重度COPD急性加重期均有良好療效[17]，并且被推薦為中度COPD急性加重期用藥[18]，因此在臨床上被廣泛應用。但是在我國，Hp對左氧氟沙星的耐藥情況也日趨嚴重[19-20]。長期濫用該藥會導致gyrA、gyrB等基因突變，可能在左氧氟沙星耐藥中有重要的意義[21-22]。

本研究證實，對照組與COPD組患者均存在雙重耐藥的情況，但后者更為嚴重。兩組均以克拉霉素與甲硝唑雙重耐藥為主。但更為嚴重的是，目前指南推薦一線抗Hp治療抗菌藥物組合阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氧沙星[5]，均在COPD組發生了雙重耐藥情況，這無疑增加了該類患者治療Hp時選擇抗菌藥物的難度。

從臨床治療效果上看，目前指南推薦的3種四聯方案對未合并COPD的患者有很好的療效，但對于COPD患者阿莫西林+克拉霉素或阿莫西林+左氧氧沙星的根治率僅為86.7%與80.0%，均低于90%，已不能達到滿意效果。而阿莫西林+呋喃唑酮方案對COPD患者的療效與對照組類似。因此，前兩種抗菌藥物組合已不是治療COPD合并Hp感染患者的最佳初治方案，最好選擇阿莫西林+呋喃唑酮。

綜上所述，我國COPD患者感染Hp菌株對甲硝唑、克拉霉素耐藥率高，而對左氧氟沙星的耐藥率有增高趨勢，應謹慎使用，以防止Hp耐藥的進一步加重。包含阿莫西林+呋喃唑酮的四聯方案，在治療感染Hp的COPD患者時具有首次根治率高的特點，可作為初次治療的優選方案。

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Study on drug resistance status of Helicobacter pylori in patients with chronic obstructive pulmonary disease*

ZhouGang，HuYi，ZhaoZhengzhong

(DepartmentofGastroenterology,JiangjinDistrictCentralHospital,Chongqing402260,China)

Objective To study the resistance status of helicobacter pylori (HP) to commonly used antibacterial drugs as well as clinical effects of quadruple therapy in the patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) infected by Hp.Methods A total of 180 cases of patients with Hp infection in the inpatient department and outpatient department of our hospital from August 2012 to December 2014 were collected,including 90 cases of COPD (COPD group) and 90 cases of non-COPD (control group).The gastric antrum mucosal tissues in all cases were taken for conducting Hp culture and identification.The resistance situation to clarithromycin,metronidazole,amoxicillin,levofloxacin and furazolidone in each group was observed.In addition,the two groups were equally divided into subgroup A,B and C according to different medication schemes:which were given 3 kinds of quadruple medication scheme containing amoxicillin and clarithromycin (group A),amoxicillin and levofloxacin (group B) and amoxicillin and furazolidone (group C).Then the clinical effects were compared.Results The resistance rate of infected Hp strains to clarithromycin in the control group was 21.11%;which to metronidazole was 55.56%;which to amoxicillin was 3.33%;which to levofloxacin was 5.56%,while which in the COPD group were in turn 26.67%,57.78%,7.78% and 16.67% respectively.No strain was found to be resistant to furazolidone in the two groups.There was statistically significant difference in the resistance to levofloxacin and double antibiotic resistance between the two groups (P<0.05).The eradication rates for using 3 kinds of quadruple therapy in 3 subgroups of control group were 90.0% in the group A,96.7% in the group B and 100.0% in the group C,while which in the COPD group were 86.7%,80.0% and 96.7% respectively;the Hp eradication rate for adopting the group B scheme had statistical difference between the two groups (P<0.05).Conclusion The resistance rate of COPD patient affected by Hp to levofloxacin has an increasing trend,so its use should be cautious.The quadruple scheme containing amoxicillin+furazolidone can serve as the preferred scheme for the initial Hp eradication therapy in COPD patients affected by Hp.

Helicobacter pylori；pulmonary disease，chronic obstructive；drug resistance；quadruple therapy

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.010

重慶市衛生局醫學科研計劃面上項目(2011-2-450)。 作者簡介：周鋼(1977-)，副主任醫師，博士，主要從事幽門螺桿菌方面的研究。

R563.9

A

1671-8348(2017)21-2914-03

2017-02-19

2017-04-24)