皮下免疫與舌下免疫治療變應性鼻炎的療效比較*

王 豐，張虹婷，孟 娟

(四川大學華西醫院耳鼻咽喉頭頸外科，成都 610041)

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皮下免疫與舌下免疫治療變應性鼻炎的療效比較*

王 豐，張虹婷，孟 娟△

(四川大學華西醫院耳鼻咽喉頭頸外科，成都 610041)

目的 比較皮下免疫治療(SCIT)和舌下免疫治療(SLIT)對變應性鼻炎的療效及安全性。方法 回顧性分析2009年6月至2016年3月在該院門診采取脫敏治療的變應性鼻炎患者127例，其中行SCIT者79例(SCIT組)，行SLIT者48例(SLIT組)，比較兩組療效及不良反應發生情況。結果 治療3年后，SCIT組治療有效率(75.9%)高于SLIT組(72.9%)，但差異無統計學意義(χ2=0.15，P>0.05)。SCIT組不良反應發生率(26.6%)高于SLIT組(10.4%)，差異有統計學意義(χ2=4.79，P<0.05)。結論 兩種脫敏治療方法對變應性鼻炎都能取得較好的療效，但SLIT的不良反應發生率較低。

鼻炎，變應性；免疫療法；皮下免疫治療；舌下免疫治療

變應性鼻炎是耳鼻喉科門診最常見的疾病之一，且在我國的發病率呈逐年上升趨勢。目前，變應性鼻炎的治療主要分為變應原回避、藥物治療、免疫治療和手術治療4個方面。其中，特異性免疫治療(specific immunotherapy，SIT)是目前國際上惟一被研究證實的能夠改變變態反應性疾病自然進程的治療方式[1-2]。SIT有兩種有效的給藥途徑：皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)。為評價兩種不同給藥途徑的免疫治療對變應性鼻炎的療效，本研究回顧性分析了2009年6月至2016年3月在本科室門診行脫敏治療滿3年的127例變應性鼻炎患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年6月至2016年3月在本科室門診行脫敏治療的變應性鼻炎患者127例。其中，SCIT組79例，男42例，女37例；年齡5～51歲，平均(21.5±12.8)歲；SLIT組48例，男30例，女18例；年齡5～50歲，平均(20.8±12.0)歲。共37例患者合并支氣管哮喘，其中SCIT組29例，SLIT組8例。特異性變應原檢測采用丹麥ALK公司生產的螨變應原點刺液行皮膚點刺試驗，全部患者提示單一塵螨陽性且大于或等于(++)，并通過血清特異性IgE檢測進一步證實。所有患者均符合2008年變應性鼻炎及其對哮喘的影響(ARIA)指南中變應性鼻炎診斷標準[3]：經詳細的病史詢問及體格檢查和相應的輔助檢查提示，所有患者的既往過敏史及典型臨床癥狀均與變應原檢測結果一致。排除治療未滿3年及隨訪資料缺失的患者。本研究通過本院倫理委員會審批。兩組性別、年齡及合并哮喘情況等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 SCIT組 使用標準化屋塵螨變應原制劑(Alutard SQ，丹麥ALK公司)在上臂行皮下注射，雙上臂交替進行。初始劑量從20 SQ-U開始，按照以下方案遞增：20、40、80、200、400、800、2 000、4 000、8 000、10 000、20 000、40 000、60 000、80 000、100 000 SQ-U，每周注射1次，共計15周。15周后注射劑量均為100 000 SQ-U，第17周注射1次，第21周再注射1次，以后固定每6周注射1次，直到療程結束。當患者未嚴格按照計劃時間前來行注射脫敏治療時，醫生可根據患者提前或延后的周數來調整注射劑量，降低不良反應發生風險。每次注射前，要求患者至少提前30 min服用抗組胺藥，以減少不良反應的發生；注射后，患者在醫院至少觀察30 min，以保證注射后可能發生的不良反應能得到及時處理。

1.2.2 SLIT組 使用標準化粉塵螨變應原滴劑(浙江我武生物科技股份有限公司，國藥準字：S20060012)舌下含服。該產品含有粉塵螨滴劑1～5號(總蛋白水平依次為1、10、100、333、1 000 μg/mL)5種規格。14歲以上患者前3周每周依次使用滴劑1～3號，每周7 d劑量為1、2、3、4、6、8、10滴，依次遞增。第4、5周使用滴劑4號，每次3滴，自第6周起至療程結束均使用滴劑5號，每次2滴。14周歲及以下患者，前3周使用滴劑1～3號，從第4周起到療程結束均使用滴劑4號，每次用藥劑量同前。患者使用粉塵螨變應原滴劑不受場所限制，當出現不良反應時可電話通知醫生，經醫生判斷后加用治療藥物或調整滴劑劑量，同時建議患者定期門診隨訪。所有行SIT患者均被適時電話隨訪，內容包括：過敏史、不良反應發生情況、輔助用藥情況、生活質量及依從性等。在隨訪的同時還行患者教育，增加患者對變應性鼻炎及SIT的認識。

1.3 評估方法 療效按變應性鼻炎的診治原則和推薦方案(2004年，蘭州)標準判定[4]：(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%，>65%判為顯效，>25%～65%判為有效，≤25%判為無效，有效率=(顯效例數+有效例數)/患者總例數×100%。安全性評估：分別記錄兩組治療后局部及全身的不良反應情況，并根據嚴重程度對全身不良反應進行評級[5]，見表1。

表1 SIT全身不良反應分級

1.4 統計學處理 采用SPSS22.0統計軟件進行統計分析，計數資料以例數或百分率表示，兩組有效率及不良反應發生率比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療有效率比較 療程結束時，兩組有效率比較，差異無統計學意義(χ2=0.15，P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療有效率比較[n(%)]

*:P<0.05，與SLIT組比較

2.2 兩組不良反應發生情況 SCIT組15例患者局部注射部位出現瘙癢、硬塊、風團、腫脹、潮紅及疼痛感等局部不良反應，無需特殊處理；5例患者出現噴嚏、流涕、鼻塞、胸悶、軀干皮疹、雙瞼水腫等輕-中度全身不良反應，予以口服抗組胺藥物或吸入支氣管擴張劑后緩解；1例16歲變應性鼻炎合并哮喘患者注射維持劑量(100 000 SQ-U)1 min后出現嚴重全身不良反應，表現為全身皮膚潮紅、手心瘙癢及呼吸困難，立即給予1 mL腎上腺素(1∶1 000)肌內注射、0.2 mL腎上腺素(1∶1 000)封閉皮下注射部位、硫酸沙丁胺醇氣霧劑200 μg吸入及吸氧等對癥處理，密切關注患者生命體征，10 min后呼吸困難癥狀有所緩解，1 h后所有不良反應均有效緩解。SLIT組有5例患者起始階段用藥后出現低熱、胃腸不適、口腔瘙癢、口唇及舌下腫脹等不良反應，經調整劑量或對癥治療后癥狀均得到緩解。經統計分析，SCIT組不良反應發生率為26.6%(21/79)，明顯高于SLIT組的10.4%(5/48)，差異有統計學意義(χ2=4.79，P<0.05)。

3 討 論

變應性鼻炎是由IgE介導的，發生在鼻黏膜局部的Ⅰ型變態反應性疾病，其發病與T淋巴細胞亞群功能失常及機體免疫調控失調有關[6]。目前，國內變應性鼻炎的治療仍以藥物控制為主，但療效難以長期維持，停藥后易復發,不僅對患者的生活質量造成嚴重困擾，還增加了家庭的經濟負擔。與只是對癥治療的常規藥物治療不同，SIT是對因治療，通過變應原提取物刺激機體，通過上調調節性T淋巴細胞的產生及其白細胞介素(IL)-10、轉化生長因子-β(TGF-β)的表達[7]，使機體對環境中的同種變應原產生耐受。

SIT最早起源于歐洲，至今已有100多年的歷史。SIT最早是以皮下注射的方式用于花粉癥的治療，雖然SLIT臨床應用相對較晚，但也有30余年歷史，且其療效得到國際認可和推薦。SIT針對變應性鼻炎的療效已經得到大量研究證實[8-10]，SIT不僅可以預防變應性鼻炎發展為哮喘，還可以有效防止新的致敏變應原產生[11]。針對變應性鼻炎的治療，傳統藥物如鼻用激素及抗組胺藥等具有較多不良反應(如鼻出血、嗜睡、頭痛、口干等)，且需要長期、反復服藥；而SIT引起的不良反應大多數較輕微，患者易接受，極少的嚴重不良反應也能夠得到及時有效的控制。在歐美等發達國家，SIT治療變應性鼻炎已經得到普及。在國內，隨著大型醫療中心的支持和推廣，SIT逐漸得到廣大醫師群體的重視。世界變態反應組織(WAO)及我國最新變應性鼻炎指南推薦SIT作為變應性鼻炎一線治療方案，不需要以傳統藥物治療變應性鼻炎無效為前提，這也提示SIT在變應性鼻炎治療中的重要地位。

SIT一般需要持續3年及以上，不僅能夠鞏固療效，提高患者的生活質量，而且還大大降低了對癥藥物的使用，減輕了患者的經濟負擔[12]。SIT與傳統的控制癥狀藥物相比，其優勢在于治療結束后也能長期維持療效[13-14]。對于單一塵螨過敏的變應性鼻炎患者，越早進行SIT治療，其疾病的預后越好。

本研究結果顯示，SCIT和SLIT對單一螨過敏的變應性鼻炎患者均有較好的療效，但SCIT組有效率(75.9%)略高于SLIT組(72.9%)，提示兩種脫敏治療療效存在微小差異，可能與給藥方式和依從性有關。從給藥方式上看，SLIT是經口腔黏膜給予變應原疫苗，受患者或監護人滴藥方式、部位、時間等因素影響較大；SCIT是通過皮下注射的方式使特異性變應原疫苗進入機體，吸收相對完全，對機體的免疫反應刺激更充分。在依從性方面，由于SLIT組患者用藥不受場所限制，可于門診處方數月的粉塵螨變應原滴劑自行保存及使用，造成患者門診次數減少，且用藥缺乏醫生監督，容易產生用藥不規范或中斷的現象；SCIT組患者治療通過醫務人員直接管理，能夠對變應原疫苗劑量嚴格把控，且接受面對面患者教育和隨訪的頻次相對高于SLIT組。

本研究SCIT與SLIT的療效低于國內外研究水平[15-16]，分析其原因：(1)可能與天氣變化、灰塵暴露的區域性差異有關[17]。塵螨最適宜的生存條件是溫度25 ℃左右，相對濕度70%～80%。于本科室行脫敏治療的患者居住地均在成都市及周邊縣、市，而四川盆地溫暖濕潤的氣候條件最適宜塵螨生長。(2)在依從性方面，由于本科室門診周末未開展脫敏治療，因學習、工作時間的關系，導致患者脫敏治療依從性降低，從而造成療效不佳。

SCIT在注射局部的不良反應較SLIT高，兩種方法的不良反應率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。雖然SCIT局部及全身性不良反應發生率高，但經過及時處理均能快速緩解，并且其致死性不良反應極少。美國有關分析提示，相關病死率只有1/2 500萬～1/1 200萬[18]。SLIT的安全性已得到國際研究者的證實，引起的不良反應較SCIT少[19-20]，與本研究結果一致，且目前尚無引起死亡的報道。由此可見，SCIT和SLIT兩種脫敏治療方式的安全性都比較高。

綜上所述，SCIT和SLIT治療變應性鼻炎都能取得良好的療效，但SCIT不良反應發生率相對較高。SCIT治療注射次數較少，3年共40次左右，需經過專業培訓的醫務人員在備有搶救設施的特定場所進行。SLIT引發嚴重不良反應的風險小，且不受場所限制，但需每日服用。因此，在考慮適應證的同時，也要從兩種免疫治療方案的依從性、安全性及耐受性出發，選擇個性化的治療方式。

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Comparison of efficacy of subcutaneous immunotherapy and sublingual immunotherapy for treating allergic rhinitis*

WangFeng，ZhangHongting，MengJuan△

(DepartmentofOtolaryngologyHead-NeckSurgery,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610041,China)

Objective To compare the curative efficacy and safety of subcutaneous immunotherapy (SCIT) versus sublingual immunotherapy (SLIT) for allergic rhinitis.Methods A total of 127 cases of patients with allergic rhinitis in the outpatient department of our hospital from June 2009 to March 2016 were retrospectively analyzed,including 79 cases treated with SCIT and 48 cases treated with SLIT.The curative effects and adverse reactions were compared between the two groups.Results After 3-year treatment,the total effective rate in the SCIT group was 75.9%,which was higher than 72.9% in the SLIT group,but the difference was not statistically significant (χ2=0.15,P>0.05).The incidence rate of adverse reactions in the SCIT group was 26.6%,which was higher than 10.4% in the SLIT group,the difference between the two groups was statistically significant (χ2=4.79,P<0.05).Conclusion The two desensitization treatment methods all gain better effect,but SLIT has lower occurrence rate of adverse reactions.

rhinitis，allergic；immunotherapy；subcutaneous immunotherapy;sublingual immunotherapy

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.008

國家自然科學基金資助項目(81300815)；“十二五”國家科技支撐計劃項目 (2014BAI07B04)。 作者簡介：王豐(1989-)，在讀博士，主要從事變應性鼻炎的診斷及治療研究。

R765.22

A

1671-8348(2017)21-2906-03

2017-02-15

2017-04-20)

△通信作者，E-mail：mjmelinda@163.com。