吸煙對(duì)COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、IL-18、CC16水平及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響

鐘萍，范賢明，蔣雪蓮，黃成亮，熊彬(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

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吸煙對(duì)COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、IL-18、CC16水平及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響

鐘萍，范賢明，蔣雪蓮，黃成亮，熊彬
(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

目的 探討吸煙對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期患者血清IL-6、IL-18、Clara細(xì)胞分泌蛋白(CC16)水平及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響。方法 收集COPD穩(wěn)定期患者200例(COPD組)和同期體檢健康者100例(對(duì)照組)的病史資料、微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)定(MNA)結(jié)果并對(duì)所有受試者行肺功能檢查；用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)受試者血清IL-6、IL-18、CC16水平。根據(jù)受試者的吸煙史，選取COPD組中吸煙者作為COPD吸煙亞組；對(duì)照組中吸煙者作為正常吸煙亞組，未吸煙者作為正常未吸煙亞組。在COPD吸煙亞組中根據(jù)吸煙指數(shù)(SI)進(jìn)一步分為SI<400亞組與SI≥400亞組，對(duì)吸煙COPD穩(wěn)定期患者的SI、MNA值與血清IL-6、IL-18、CC16進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析。結(jié)果 COPD組與對(duì)照組受試者性別構(gòu)成比、年齡、吸煙指數(shù)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；COPD組第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)%、CC16濃度、MNA值均低于對(duì)照組，而血清IL-6、IL-18水平均高于對(duì)照組，P均<0.01。與正常未吸煙亞組相比，正常吸煙亞組、COPD吸煙亞組血清IL-6、IL-18水平均升高，而CC16水平降低；COPD吸煙亞組血清IL-6、IL-18水平高于正常吸煙亞組，而CC16水平低于正常吸煙亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。SI≥400亞組血清IL-6、IL-18水平高于SI<400亞組，而CC16水平及MNA值均低于SI<400亞組，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，吸煙COPD穩(wěn)定期患者的SI與血清IL-6、IL-18水平呈正相關(guān)(r分別為0.443、0.338，P均<0.01)，與CC16水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.423，P<0.01)；SI與MNA值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.304，P<0.05)；MNA值與血清IL-6、IL-18水平均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.485、-0.291，P均<0.05)，而與CC16水平無(wú)相關(guān)性(r=0.111，P=0.289)。結(jié)論 吸煙可致COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、IL-18水平升高、CC16水平降低，能增加COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，且與吸煙量有正相關(guān)關(guān)系。

慢性阻塞性肺疾病，穩(wěn)定期；吸煙；炎癥；營(yíng)養(yǎng)狀況；白細(xì)胞介素16；白細(xì)胞介素18；Clara細(xì)胞分泌蛋白

慢性阻塞性肺疾病(COPD)與長(zhǎng)期氣道或肺組織對(duì)有害氣體、有害顆粒等引起的異常慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，而慢性炎癥是引起COPD發(fā)展過(guò)程中氣道高反應(yīng)性和重建的基礎(chǔ)。既往研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期煙霧暴露與肺功能改變間存在明確的劑量關(guān)系，約25%長(zhǎng)期吸煙者發(fā)展為COPD[1]，且吸煙是增加COPD發(fā)病率和致死率的重要危險(xiǎn)因素。COPD除了累及肺臟，亦可致全身系統(tǒng)性效應(yīng)，如營(yíng)養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松癥、抑郁癥等，而持續(xù)低水平的全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是引起肺外反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制。營(yíng)養(yǎng)不良作為COPD的常見(jiàn)合并癥，已被視為除氣流受限之外致COPD急性加重及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1等可通過(guò)泛素-蛋白酶體(UPP)途徑降解，介導(dǎo)骨骼肌耗損過(guò)程，參與COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生發(fā)展，提示參與炎癥反應(yīng)的炎性細(xì)胞因子可能對(duì)COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況產(chǎn)生負(fù)性影響[3]。目前，吸煙對(duì)COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、IL-18、Clara細(xì)胞分泌蛋白(CC16)水平及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響少見(jiàn)報(bào)道。2014年7月～2016年7月，我們觀察了吸煙對(duì)COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、IL-18、CC16水平及營(yíng)養(yǎng)狀況的影響。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取COPD穩(wěn)定期患者200例(COPD組)，男119例、女81例，年齡(68.17±8.13)歲。均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定《COPD診治指南(2013年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。近4周內(nèi)受試者呼吸系統(tǒng)癥狀咳嗽、咳痰、氣促等癥狀穩(wěn)定或較輕，處于COPD的穩(wěn)定期；近期未接受抗炎或營(yíng)養(yǎng)支持治療。肺功能儀測(cè)定肺功能第1秒用力呼氣容積(FEV1)%為54.30[38.73,78.38]，第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)%為50.45[40.32,62.18]。同期體檢健康者100例(對(duì)照組)，男49例、女51例，年齡(67.58±7.58)歲。FEV1%為101.70[92.38,112.03]，F(xiàn)EV1/FVC%為80.87[75.42, 85.37]。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：受試者吸入支氣管舒張劑后行肺功能檢測(cè)示FEV1/FVC>70%；近4周無(wú)呼吸系統(tǒng)、全身炎癥性疾病及消耗性疾病；無(wú)感染性疾病的癥狀及體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有支氣管擴(kuò)張癥、活動(dòng)性肺結(jié)核、哮喘等可引起氣喘或呼吸困難的疾病者；有全身其他系統(tǒng)性炎癥疾病、免疫缺陷性疾病及部分內(nèi)分泌疾病患者；精神疾病、認(rèn)知功能障礙不能交流者。將一生中連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上者定義為吸煙；嚴(yán)格依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，選取COPD組中吸煙者作為COPD吸煙亞組；對(duì)照組中吸煙者作為正常吸煙亞組，未吸煙者作為正常未吸煙亞組。吸煙量用吸煙指數(shù)(SI)表示，SI=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)，SI≤200為輕度吸煙，200

1.2 血清IL-6、IL-18、CC16水平檢測(cè) 抽取受試者清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心10 min(3 000 r/min)，收集血清置于EP管中，放入-70 ℃冰箱保存待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)血清IL-6、IL-18、CC16水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.3 微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)定(MNA)值計(jì)算 MNA由4部分組成，具體18項(xiàng)：①整體評(píng)價(jià)：包括體指數(shù)(BMI)、上臂肌圍(MAC)、小腿周徑、近3個(gè)月體減少4項(xiàng)；②總體評(píng)價(jià)：包括服藥情況、活動(dòng)能力、精神心里問(wèn)題等6項(xiàng)；③飲食評(píng)價(jià)：主要是進(jìn)食食物種類、飲食量、攝食行為等6項(xiàng)；④自身評(píng)價(jià)：包括自身營(yíng)養(yǎng)及健康狀況評(píng)價(jià)2項(xiàng)。上述各項(xiàng)分值相加為MNA值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn);對(duì)吸煙COPD穩(wěn)定期患者的SI、MNA值與血清IL-6、IL-18、CC16進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD患者血清IL-6、IL-18、CC16水平及MNA值的變化 與對(duì)照組比較，COPD組血清IL-6、IL-18水平升高，而CC16水平及MNA值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 COPD組與對(duì)照組血清IL-6、IL-18、CC16水平及MNA值比較[M(P25，P75)]

注：與對(duì)照組比較，※P<0.01。

2.2 三個(gè)亞組間血清IL-6、IL-18、CC16水平及SI比較 COPD吸煙亞組與正常吸煙亞組間SI無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與正常未吸煙亞組相比，正常吸煙亞組、COPD吸煙亞組血清IL-6、IL-18水平均升高(P均<0.05)，而CC16水平降低(P均<0.05)；COPD吸煙亞組血清IL-6、IL-18水平高于正常吸煙亞組(P均<0.05)，而CC16水平低于正常吸煙亞組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三個(gè)亞組間血清IL-6、IL-18、CC16水平與SI比較[M(P25，P75)]

注：與正常未吸煙亞組比較，※P<0.05；與正常吸煙亞組比較，△P<0.05。

2.3 不同SI的COPD患者血清IL-6、IL-18、CC16水平及MNA值比較 SI≥400亞組血清IL-6、IL-18水平高于SI<400亞組(P均<0.05)，而CC16水平及MNA值均低于SI<400亞組(P均<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩亞組間血清IL-6、IL-18、CC16水平及MNA值比較[M(P25，P75)]

注：與SI<400亞組比較，※P<0.05。

2.4 COPD患者血清IL-6、IL-18、CC16水平與SI、MNA值的相關(guān)性 吸煙COPD穩(wěn)定期患者的SI與血清IL-6、IL-18水平呈正相關(guān)(r分別為0.443、0.338，P均<0.01)，與CC16水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.423，P<0.01)；SI與MNA值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.304，P<0.05)；MNA值與血清IL-6、IL-18水平均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.485、-0.291，P均<0.05)，而與CC16水平無(wú)關(guān)(r=0.111，P=0.289)。

3 討論

COPD是由多種炎性細(xì)胞和炎性因子參與的慢性氣道炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。炎性細(xì)胞因子的高表達(dá)不僅引起與COPD相關(guān)的呼吸系統(tǒng)癥狀及體征，還參與COPD患者全身肺外效應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。排除性別及年齡的影響，本研究發(fā)現(xiàn)COPD患者血清IL-6、IL-18水平顯著高于正常者，而CC16、MNA值則低于正常者，提示COPD穩(wěn)定期患者存在持續(xù)低水平的炎癥反應(yīng)和氣道損傷；且與正常人相比，COPD患者存在營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與COPD患者長(zhǎng)期缺氧、高代謝、全身骨骼肌萎縮、炎癥因子作用等有關(guān)。

香煙煙霧能刺激肺內(nèi)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等迅速活化并分泌大量IL-6，促進(jìn)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的氧化反應(yīng)，減緩中性粒細(xì)胞凋亡，促使過(guò)多的中性粒細(xì)胞聚集在炎癥部位加重炎癥反應(yīng)。有證據(jù)表明IL-18可調(diào)節(jié)COPD的諸多關(guān)鍵病理性改變，而IL-18在香煙誘導(dǎo)的肺氣腫和炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用[5]。香煙暴露后IL-18釋放增多，通過(guò)激活A(yù)TP-p2x7途徑加重?fù)p傷肺組織及炎癥反應(yīng)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)COPD吸煙者、正常吸煙者血清IL-6、IL-18水平均顯著高于正常未吸煙人群；而COPD吸煙者血清IL-6、IL-18水平又高于正常吸煙者，提示吸煙可通過(guò)刺激機(jī)體IL-6、IL-18高表達(dá)，進(jìn)而加重全身慢性炎癥反應(yīng)，這可能是吸煙引起COPD的機(jī)制之一。此與既往研究結(jié)果一致[7，8]。

Obase等[9]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可能與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,在COPD穩(wěn)定期患者中吸煙量越大，血清IL-6及IL-18水平越高，而MNA值隨吸煙量的增加逐漸降低，提示吸煙與COPD患者全身炎癥反應(yīng)及肺組織損傷的嚴(yán)重程度間存在量效關(guān)系，并且吸煙可能影響COPD穩(wěn)定期患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。此可能與香煙煙霧所致COPD患者低氧血癥有關(guān)，雖然缺氧導(dǎo)致COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制尚未完全闡明，但既往有研究表明，缺氧能刺激機(jī)體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子，如IL-6、TNF-α等大量釋放，加強(qiáng)胰島素及生長(zhǎng)激素抵抗，引起機(jī)體內(nèi)代謝紊亂、交感神經(jīng)興奮，從而影響能量代謝，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良[10]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在COPD穩(wěn)定期吸煙患者中SI與IL-6、IL-18水平呈正相關(guān)，與MNA值呈負(fù)相關(guān)；而血清IL-6、IL-18水平與MNA值呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步表明吸煙不僅促使COPD穩(wěn)定期患者發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)，還與COPD患者合并營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，而吸煙所引起的炎性因子水平升高可能參與COPD患者合并營(yíng)養(yǎng)不良。既往已證實(shí)IL-6可通過(guò)抑制患者食欲、機(jī)體產(chǎn)熱增加、增加靜息能量消耗及誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡等方式引起COPD患者體質(zhì)量下降。Petersen 等[11]研究表明IL-18可能參與COPD相關(guān)肌肉萎縮的發(fā)病機(jī)制，而肌肉萎縮是導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良的重要因素。推測(cè)吸煙所致的IL-6、IL-18高表達(dá)是導(dǎo)致COPD的原因，亦是參與COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的重要因素。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，CC16可通過(guò)減少肺部NF-κB的活化從而減輕香煙煙霧對(duì)肺組織或氣道的損傷，證實(shí)CC16缺陷是增加肺部炎癥和損傷的原因，可能亦是吸煙參與COPD的發(fā)病機(jī)制[12]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)COPD吸煙者血清CC16水平低于正常吸煙和正常未吸煙人群；在正常人群中，吸煙者血清CC16水平低于未吸煙者；而在COPD穩(wěn)定期吸煙者中隨著吸煙量的增大，血清CC16水平降低，提示吸煙是引起支氣管上皮細(xì)胞損傷的主要因素。既往對(duì)吸煙COPD患者及香煙煙霧暴露的猴和小鼠研究結(jié)果顯示，氣道上皮的CC16表達(dá)顯著降低，進(jìn)一步證實(shí)吸煙對(duì)Clara細(xì)胞具有直接損傷作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管吸煙能促使COPD患者CC16水平升高，但CC16與COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況無(wú)明顯相關(guān)性，可能原因是CC16主要反映末端細(xì)支氣管無(wú)纖毛上皮細(xì)胞的完整性，而COPD發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良主要與能量耗損增加、攝入減少、肌肉萎縮、炎性細(xì)胞因子作用等綜合因素密切相關(guān)，故即使吸煙能直接損害末端細(xì)支氣管無(wú)纖毛細(xì)胞，主要是對(duì)COPD患者的肺功能損害顯著，而對(duì)COPD患者營(yíng)養(yǎng)狀況不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。本實(shí)驗(yàn)病例數(shù)有限，還需收集更多病例并多次追蹤隨訪進(jìn)一步深入探索CC16與COPD營(yíng)養(yǎng)狀況的關(guān)系。

綜上所述，吸煙不僅加重COPD穩(wěn)定期患者全身慢性炎癥性反應(yīng)及肺組織損傷，還增加了COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，而IL-6、IL-18高表達(dá)與COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)；吸煙量是影響COPD穩(wěn)定期患者全身炎癥反應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)狀況的重要因素。

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Effects of smoking on serum levels of IL-6, IL-18, CC16, and nutritional status in stable chronic obstructive pulmonary disease patients

ZHONGPing,FANXianming,JIANGXuelian,HUANGChengliang,XIONGBin

(TheAffiliatedHospitalofXinanMedicalUniversity,Luzhou646000,China)

Objective To explore the effects of smoking on the serum levels of interleukin-6 (IL-6), IL-18, Clara cell secretory protein 16 (CC16), and nutritional status in stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Methods Data of 200 patients (COPD group) and 100 healthy persons (control group) were collected, and the results of Mini Nutritional Assessment (MNA) were performed, the lung function for all subjects were tested. The serum levels of IL-6, IL-18, and CC16 in the two groups were detected by ELISA. According to the smoking history, smokers in the COPD group were selected as the COPD smoking subgroup, and the control group were divided into the normal smoking subgroup and nonsmoking subgroup. According to the smoking index (SI), the COPD smoking subgroup was further divided into SI <400 subgroup and SI ≥ 400 subgroup. Spearman correlation analysis was applied to analyze the correlations of SI and MNA with the serum levels of IL-6, IL-18, and CC16 in patients with stable phase of smoking COPD.Results There were no significant differences in age, gender, and smoking index between the COPD group and the control group (allP>0.05). Compared with the control group, the forced expiratory volume in one second (FEV1)%, FEV1/forced vital capacity (FVC)%, serum CC16 level, and the MNA values were decreased and the serum IL-6 and IL-18 levels were increased significantly in the COPD group (allP<0.01). Compared with the normal nonsmoking subgroup, the serum levels of IL-6 and IL-18 were increased significantly and the serum CC16 level was decreased in the COPD and the normal smoking subgroups. Compared with the normal smoking subgroup, the serum levels of IL-6 and IL-18 were increased significantly and the serum CC16 level was decreased in the COPD smoking subgroup (allP<0.05). Compared with the SI <400 subgroup, the serum levels of IL-6 and IL-18 were increased significantly and the serum CC16 level and the MNA values were decreased in the SI ≥ 400 subgroup (allP<0.05). Correlation analysis showed that SI in patients with stable phase of smoking COPD was positively correlated with the serum levels of IL-6 and IL-18 (r=0.443, 0.338; bothP<0.01), and negatively correlated with the serum CC16 level (r=-0.423,P<0.01). SI was negatively correlated with the MNA values (r=-0.304,P<0.05); the MNA values were negatively correlated with the serum levels of IL-6 and IL-18 (r=-0.485, -0.291; bothP<0.05), but were not correlated with the serum CC16 level (r=0.111,P=0.289). Conclusions Smoking could increase the serum levels of IL-6 and IL-18 and decrease the serum CC16 level in stable COPD patients, and smoking could increase the risk of malnutrition in COPD patients which has a positive correlation with smoking capacity.

chronic obstructive pulmonary disease, stable phose; smoking; inflammation; nutriture; interleukin-6; interleukin-18; Clara cell secretory protein 16

四川省科學(xué)技術(shù)廳-瀘州市人民政府-瀘州醫(yī)學(xué)院聯(lián)合科研專項(xiàng)資金計(jì)劃項(xiàng)目(14ZC0048)；四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(16ZA0198)。

鐘萍(1989-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師，主要研究方向?yàn)殚g質(zhì)性肺疾病的診斷及治療。E-mail：zp1019smile@163.com

范賢明(1969-)，男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)殚g質(zhì)性肺疾病的診斷及治療。E-mail：fxm129@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.008

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1002-266X(2017)25-0027-04

2017-03-12)