貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯合治療晚期肺腺癌的臨床效果及對VEGF的影響

張朝巍(天津醫科大學總醫院濱海醫院，天津300480)

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貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯合治療晚期肺腺癌的臨床效果及對VEGF的影響

張朝巍
(天津醫科大學總醫院濱海醫院，天津300480)

目的 觀察貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯合治療晚期肺腺癌的臨床效果及對血清血管內皮細胞生長因子(VEGF)的影響。方法 將107例晚期肺腺癌患者隨機分為對照組52例、觀察組55例，觀察組第1天靜滴貝伐單抗7.5 mg/kg+培美曲塞500 mg/m2，第3天靜滴順鉑75 mg/m2，21 d為1個治療周期。對照組除不使用貝伐單抗外，培美曲塞、順鉑的用量及用法同觀察組。治療周期結束后進行療效、不良反應、生活質量評價，并測定VEGF及腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平。結果 觀察組CR 2例，PR 27例，SD 14例，PD 12例，RR為52.7%，DCR為78.1%；對照組分別為1、20、17、14例，RR為40.3%，DCR為73.1%；兩組RR、DCR比較差異無統計學意義(P均>0.05)。觀察組與對照組PFS分別為8.2、6.1個月，OS分別為14.3、11.4個月，兩組PFS、OS比較差異有統計學意義(P均<0.05)。觀察組治療后VEGF及腫瘤標志物CEA、NSE水平均低于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)；對照組、觀察組治療后VEGF及腫瘤標志物CEA、NSE水平均低于同組治療前(P均<0.05)。觀察組發生骨髓抑制15例，肝功能異常9例，胃腸道反應17例，高血壓15例，出血或血栓23例，對照組分別為14、10、16、0、22例，兩組高血壓發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組情緒、認知分數高于對照組，疼痛、呼吸困難、疲勞分數低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。結論 貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯合治療晚期肺腺癌能降低血清VEGF水平，抑制癌癥進展，獲得較好的臨床效果，但應用過程中應注意控制高血壓的發生風險。

肺腺癌；貝伐單抗；培美曲塞；順鉑；血管內皮細胞生長因子

肺癌是全球范圍內發病率和病死率居于首位的惡性腫瘤，是威脅人類健康的重大疾病[1]。在我國，肺癌的發生率與病死率在農村居第二位，城市已居首位，城鄉差別明顯，農村遠低于城市，女性低于男性，肺癌的高發年齡段集中于65～70 歲，但30～40歲亦可散在發生[2，3]。吸煙、慢性肺部疾病及職業高危因素與肺癌的發生密切相關。肺腺癌是肺癌最常見的病理類型，其發病率較高(75%～80%)。早期無明顯癥狀，診斷困難，極易出現周圍或遠端淋巴結轉移，對于多數患者而言，其肺腺癌發現時，已進展到ⅢB～Ⅳ期，甚至伴隨遠處區域淋巴結轉移，手術亦不能完全根治，5年生存率低，嚴重影響患者的生存及生活質量[4]。目前國內外學者普遍認為，對于晚期肺腺癌治療應以化療為主，尤其多種化療藥物(含鉑的多藥聯合化療)聯用能明顯延長晚期肺腺癌患者的生存期。血管內皮細胞生長因子(VEGF)是目前公認的對惡性腫瘤血管生成作用最強的因子之一，能調節血管通透性和血管滲漏性，促進腫瘤血管的生成，在肺腺癌的生長、增生、轉移過程中起重要的調控作用[5，6]。貝伐單抗是針對VEGF的重組人源化單克隆IgG1抗體，可降低VEGF表達水平，阻斷其促進腫瘤血管生成的生物學作用[7]。培美曲塞是葉酸抑制劑，通過抑制多種酶參與嘌呤、嘧啶的合成，起到抗癌作用，是治療肺腺癌的首選藥物。順鉑是具有廣譜的抗腫瘤活性，主要通過抑制DNA的復制，產生抗癌活性[8，9]。本研究擬探討貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯合治療晚期肺腺癌的臨床療效及對VEGF的影響，為晚期肺腺癌的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年9月～2016年12月在我院腫瘤科和胸外科確診的肺腺癌患者107例，男54例、女53例，年齡43～73(59.7±13.4)歲。有吸煙史51例，有胸腔積液42例。經臨床表現、實驗室檢查[腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)]及經病理或細胞學診斷確診,符合國際肺癌研究協會(IASLC)第7版肺癌TNM分期診斷標準,ⅢB期46例，Ⅳ期61例；ECOGPS評分0～1分74例，2分33例。初治47例，復治60例，總周期206個，平均3.8個。納入標準：初中以上文化水平；既往無精神障礙史，可自由交流和溝通；有一定的生活自理能力，意識清晰；肺腺癌ⅢB或Ⅳ期，無遠處區域淋巴結或其他組織器官轉移，腫瘤病灶明確可測量(影像學檢查最大直徑大于20 mm)；KPS評分≥60分，預計生存期≥3個月；未接收其他抗腫瘤藥物治療，患者血常規、血生化以及常規體檢結果基本正常，患者依從性好，可完成抗癌周期治療；患者及家屬簽署知情同意書。將107例患者隨機分為對照組52例、觀察組55例，兩組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 患者化療前1 d給予還原性谷胱甘肽保肝治療及泮托拉唑保護胃黏膜治療，化療前30 min給予5-HT3受體拮抗劑及地塞米松減輕惡心、嘔吐等胃腸道反應。觀察組第1天靜滴貝伐單抗7.5 mg/kg+培美曲塞500 mg/m2，第3天靜滴順鉑75 mg/m2，21 d為1個治療周期。對照組除不使用貝伐單抗外，培美曲塞、順鉑的用量及用法同觀察組。至少治療2個周期評價療效，若治療有效，繼續應用至4～6個周期，直至病情進展停藥。血紅蛋白水平<80 g/L時給予輸注懸浮紅細胞。

1.3 觀察指標 ①療效：每個周期化療前進行胸部CT檢查，每2個周期化療結束后、下個周期化療前進行遠處轉移病灶的評估(根據病情可選擇行頭顱增強MRI、體部PET-CT、腹部彩超、全身骨掃描等)。根據實體瘤療效評價標準1.1 版進行臨床療效評估，完全緩解(CR)：治療后患者目標病灶消失；部分緩解(PR):治療后患者基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩定(SD)：治療后患者基線病灶長徑總和縮小但未達到PR標準，或基線病灶長徑總和增加但未達到進展(PD)標準；PD：治療后患者基線病灶長徑總和增加≥20%，臨床治療有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。遠期療效的觀察包括無疾病進展時間(PFS)：第一次化療至疾病進展的時間；總生存時間(OS)：第一次化療至死亡時間。②VEGF及腫瘤標志物CEA、NSE水平：治療周期結束后，清晨空腹，抽取肱靜脈血，酶聯免疫吸附法測定VEGF及腫瘤標志物CEA、NSE水平。③不良反應：化療后每天記錄觀察患者癥狀、體征，復查血生化、血常規，依據美國國立癌癥研究所常見毒性標準(CTCAE)v4.03評估兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括骨髓抑制(中性粒細胞減少、貧血、血小板計數減少)、肝功能(轉氨酶異常)升高、胃腸道反應(惡心嘔吐、食管炎)、高血壓、蛋白尿、血栓形成、出血等。④生活質量：根據EORTC QLQ-C30標準對患者情緒、認知、疼痛、疲勞及呼吸情況各方面進行評估。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組CR 2例，PR 27例，SD 14例，PD 12例，RR為52.7%，DCR為78.1%；對照組分別為1、20、17、14例，RR為40.3%，DCR為73.1%；兩組RR、DCR比較差異無統計學意義(χ2=1.654、0.679，P均>0.05)。觀察組與對照組PFS分別為8.2(6.4～10.3)、6.1(4.8～7.0)個月，OS分別為14.3(11.0～18.3)、11.4(8.7～14.3)個月，兩組PFS、OS比較差異有統計學意義(χ2=10.675、8.659，P<0.05)。

2.2 兩組腫瘤標志物CEA、NSE及VEGF水平比較 觀察組治療后VEGF及腫瘤標志物CEA、NSE水平均低于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)；對照組、觀察組治療后VEGF及腫瘤標志物CEA、NSE水平均低于同組治療前，差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后腫瘤標志物CEA、NSE及VEGF水平比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05。

2.3 兩組不良反應比較 觀察組發生骨髓抑制15例，肝功能異常9例，胃腸道反應17例，高血壓15例，出血或血栓23例，對照組分別為14、10、16、0、22例，兩組高血壓發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應、出血或血栓發生情況與對照組相近，差異無統計學意義(P均>0.05)。

2.4 兩組生活質量比較 觀察組情緒、認知分數高于對照組，疼痛、呼吸困難、疲勞分數低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組生活質量評分比較(分

注:與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

肺腺癌是最常見的惡性肺部腫瘤，亦是肺癌最主要的病理類型，其發病率高(75%～80%)，且呈逐年上升趨勢,吸煙是肺腺癌的高危因素。肺腺癌早期多無明顯癥狀，診斷困難，且極易出現周圍或遠端淋巴結轉移，多數患者就診時已進展到ⅢB～Ⅳ期，甚至伴隨嚴重的遠處區域淋巴結轉移，不適合進行根治性治療[10]。目前國內外學者普遍認為，對于晚期肺腺癌治療應以化療為主，尤其是多種化療藥物的聯用能提高患者生存時間及生活質量，但以鉑類為基礎的化療方案，不可避免的會出現一系列不良反應，且目前尚無哪種鉑類聯合化療方案更具優勢。因此對肺腺癌的化療方案需進一步探索，尋求出增加療效和降低不良反應的治療方案[11]。

血管生成是腫瘤生長及擴散的先決條件之一，需多種細胞因子的調節，VEGF是特異性有絲分裂原及血管通透因子，與VEGF受體結合會激活酪氨酸激酶受體，誘導促進血管內皮細胞的增殖[12]。貝伐單抗能特異性與VEGF-A結合，阻斷VEGF-2與VEGF-A結合，進而抑制VEGF表達，從而阻斷其促進腫瘤生長的作用。貝伐單抗可抑制腫瘤血管生長(間接縮小腫瘤體積)、降低腫瘤血管通透性(抗腫瘤藥物可直接作用癌細胞)、抑制腫瘤營養血管的再生等手段達到抗癌效果[13，14]。此外貝伐單抗還能降低組織間隙壓，增加化療藥物到達腫瘤細胞的濃度，促進腫瘤血管的正常化，有效抑制胸腔積液形成[15]。本研究中觀察組呼吸困難癥狀明顯優于對照組，這正與貝伐單抗減輕胸腔積液有關。

培美曲塞是一種多靶點的葉酸拮抗劑，可抑制胸苷酸合成酶活性，阻止胸腺嘧啶合成，進而使機體內還原型葉酸減少[16，17]。順鉑通過抑制腫瘤細胞DNA的復制來達到抗癌效果，是第一個被發現的胞周期非特異性金屬配合物藥物，順鉑對肺腺癌腫瘤細胞高度敏感[18]。高濃度的順鉑可直接抑制其RNA和蛋白質合成，抗癌作用強，順鉑不良反應較多，主要包括：骨髓抑制(中性粒細胞減少、貧血、血小板計數減少)、肝功能(轉氨酶異常)升高、胃腸道反應(惡心嘔吐、食管炎)、高血壓、蛋白尿、血栓形成、出血等[19]，其腎臟、肝臟毒性嚴重制約了順鉑在臨床一線抗癌的應用，雖然NCCN指南明確規定了含鉑的兩藥聯合化療作為治療肺腺癌的的一線標準治療方案，但近年來順鉑面臨嚴重的耐藥性問題，因此有必要探尋與順鉑不產生交叉耐藥的鉑類藥物來應用于臨床治療[20]。本研究發現，觀察組治療晚期肺腺癌的RR、DCR略高于對照組；治療周期結束后，觀察組患者可獲得較長的PFS及OS，VEGF及腫瘤標志物水平明顯降低；患者生活質量較高；但觀察組高血壓風險明顯增加，與對照組差異有統計學意義。

綜上所述，貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯合治療晚期肺腺癌能降低VEGF水平，抑制癌癥進展，獲得較好的療效，提高患者生活質量，但應用過程中應注意控制高血壓的發生風險。

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