rt-PA靜脈溶栓腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經功能改善情況及預后的關系

李鶴婷，徐艷紅，楊嘉君

(上海交通大學附屬第六人民醫院，上海200233)

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·臨床研究·

rt-PA靜脈溶栓腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經功能改善情況及預后的關系

李鶴婷，徐艷紅，楊嘉君

(上海交通大學附屬第六人民醫院，上海200233)

目的 分析行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經功能改善情況及預后的關系。方法 rt-PA溶栓治療的腦梗死患者115例，根據溶栓治療5天后NIHSS評分較溶栓前的差值(ΔNIHSS)分為神經功能改善良好組(ΔNIHSS≥4分)32例和神經功能改善不良組(ΔNIHSS<4分)83例。收集兩組患者基礎資料及血糖、血脂、膽紅素、尿酸檢查資料。記錄溶栓后發生不良事件的患者例數(不良事件包括溶栓后有滲血或患者最終死亡)。對所有可能影響入組患者早期神經功能改善的因素進行Logistic逐步回歸分析，待校正血壓、血脂、肌酐等腦梗死相關因素后，進一步分析血清膽紅素、尿酸水平與早期神經功能改善情況的相關性。分析血清膽紅素、尿酸水平與不良事件發生情況的相關性。結果 神經功能改善良好組血清膽紅素、尿酸水平及溶栓前NIHSS評分均高于神經功能改善不良組，合并高血壓比例、TG、LDL低于神經功能改善不良組(P均<0.05)。Logistic回歸分析結果顯示，血清膽紅素(OR為1.108，95%CI為1.015～1.210)、血清尿酸(OR為1.010，95%CI為1.003～1.016)及溶栓前NIHSS評分(OR為1.183，95%CI為1.085～1.289)與腦梗死溶栓患者早期神經功能改善情況有關。115例患者中，發生不良事件者13例、未發生不良事件者102例，發生不良事件者血清尿酸水平高于未發生不良事件者(P=0.042)，兩組血清膽紅素水平差異無統計學意義；Logistic回歸分析結果顯示，尿酸與溶栓患者不良事件的發生呈不顯著負相關(OR=0.992，95%CI為0.984～1.000，P=0.047)。結論 rt-PA靜脈溶栓治療的腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經功能改善情況有關，高膽紅素及高尿酸可能有利患者的神經功能恢復，且高膽紅素及高尿酸并不明顯增加不良預后的發生率。

腦梗死；重組組織型纖溶酶原激活劑；膽紅素；尿酸；美國國立衛生研究院卒中量表；神經功能

腦梗死是腦血管病中最常見的類型。早發現、早診斷、早治療對改善腦梗死患者的預后具有重要意義。溶栓治療是急性腦梗死最重要的恢復血流的措施。超早期采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是目前改善急性缺血性腦卒中患者臨床結局最有效的治療手段。急性腦梗死患者溶栓治療過程中腦組織易受缺血再灌注損傷，導致自由基生成過多或抗氧化能力不足，造成腦組織細胞損傷[1]。研究[2,3]表明膽紅素及尿酸均具有較強的抗氧化作用，因此研究腦梗死溶栓患者血清膽紅素、尿酸水平對溶栓效果及神經功能改善的影響具有重要意義。本研究分析了rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者治療前血清膽紅素、尿酸水平與早期神經功能改善情況及預后的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2015年10月～2016年10月在上海市第六人民醫院神經內科進行rt-PA靜脈溶栓治療的115例急性腦梗死患者納入研究。排除既往有痛風病史者，有嚴重肝腎功能損害者，入院前服用利尿劑者，資料不完整者。所有患者均給予0.9 mg/kg的rt-PA進行靜脈溶栓治療，其中總量的10%于1 min內靜推，剩余的90%于1 h內靜滴。采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS評分)評定早期神經功能改善情況，根據溶栓治療5天后NIHSS評分較溶栓前的差值(ΔNIHSS)分為神經功能改善良好組(ΔNIHSS≥4分)32例和神經功能改善不良組(ΔNIHSS<4分)83例。

1.2 資料收集方法 收集患者基礎資料及生化指標檢查資料，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、房顫病史及溶栓前糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽紅素、肌酐、尿酸、總膽固醇(TC)、總甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。記錄溶栓后發生不良事件的患者例數，不良事件包括溶栓后有滲血或患者最終死亡。

2 結果

神經功能改善良好組血清膽紅素、尿酸水平分別為(14.98±6.58)、(399.72±84.73)mol/L，神經功能改善不良組分別為(12.10±4.59)、(343.02±76.46)mol/L，神經功能改善良好組血清膽紅素、尿酸水平均高于改善不良組(P均<0.05)。神經功能改善良好組合并高血壓比例(分別為81.25%、59.04%)、TG、LDL低于改善不良組，溶栓前NIHSS評分均高于改善不良組(P均<0.05)。見表1。以神經功能改善良好擬合回歸模型，運用向前逐步回歸分析方法對所有變量篩選后，將沒有影響或影響較小的變量排除在模型之外，最終進入回歸模型中的變量為膽紅素、尿酸及溶栓前NIHSS評分，表明血清膽紅素、尿酸水平與腦梗死溶栓患者早期神經功能改善情況有關。應用二分類Logistic回歸分析校正混雜因素后，這種相關性仍然顯著存在，并且呈明顯的正相關。詳見表2。

表1 不同神經功能改善情況患者溶栓前血脂指標、HbA1c、肌酐、Hcy、NIHSS比較

注：與神經功能改善不良組相比，*P<0.05。

表2 溶栓后神經功能改善情況影響因素的Logistic回歸分析結果

115例患者中，發生不良事件者13例、未發生不良事件者102例，兩組血清膽紅素水平分別為(12.97±5.29)、(12.39±5.98)mol/L，尿酸水平分別為(364.37±82.61)、(315.08±70.03)mol/L；發生不良事件者血清尿酸水平高于未發生不良事件者(P=0.042)，兩組血清膽紅素水平差異無統計學意義。應用二分類Logistic回歸分析，在校正混雜因素的影響后，尿酸與溶栓患者不良事件的發生呈不顯著負相關(OR為0.992，95%CI為0.984～1.000，P=0.047)。

3 討論

本研究分析血清膽紅素、尿酸水平與腦梗死溶栓患者早期神經功能改善的關系，發現神經功能改善良好組血清膽紅素、尿酸水平均高于改善不良組，膽紅素、尿酸及溶栓前NIHSS評分是神經功能改善情況的影響因素，表明血清膽紅素、尿酸水平與rt-PA溶栓患者早期神經功能改善情況有關，血清膽紅素、尿酸水平增高可能有利于患者早期神經功能的改善。腦梗死溶栓患者的腦組織經歷了缺血-再灌注的病理生理過程[4]。興奮性毒性、鈣超載、氧化應激、氮化應激、線粒體功能障礙、炎癥反應等因素均參與再灌注損傷過程[5]，而氧化應激是再灌注損傷研究的一大重點。急性腦梗死溶栓患者腦組織中黃嘌呤氧化酶生成增多、浸潤的中性粒細胞耗氧量增多及兒茶酚胺自身氧化，均導致自由基生成增多；而線粒體功能障礙則導致神經細胞抗氧化能力減弱，引起機體內自由基生成與降解失衡，最終引發強烈的氧化應激反應，導致細胞損傷或死亡[6,7]。尿酸主要來源于內源性嘌呤的氧化分解，膽紅素主要來自于衰老紅細胞的降解，兩者均具有較強的抗氧化應激作用，從而能在一定程度上緩解急性腦梗死患者溶栓后的再灌注損傷[8,9]。上述作用具體表現為：抗脂質過氧化作用，減少氧化性LDL的生成；對氧自由基、脂性自由基均具有較強的清除作用，保護腦組織免受氧化應激損傷；抑制血管平滑肌細胞增殖，有抗動脈粥樣硬化作用[10]。腦梗死患者發生氧化應激時，黃嘌呤氧化酶生成增多，此過程使缺血腦組織產生大量自由基的同時也產生了大量尿酸，這種現象可能是機體為保護自身組織而產生的代償作用。尿酸有抗氧化及抗自由基作用，協同外源性自由基清除劑及腦保護藥物，共同減輕氧化應激損傷。另外，膽紅素可增強體內其他抗氧化劑的功能，并改善胰島素抵抗、增加神經細胞對葡萄糖的攝取率，從而達到腦保護作用[11]。因此高膽紅素及高尿酸可能有利于腦梗死溶栓患者的神經功能恢復。

Kimm等[12]研究發現血清膽紅素水平可評估缺血腦卒中的發生風險，隨著膽紅素水平增高，缺血性腦卒中的發病風險隨之降低。Perlstein等[13]進行的一項橫斷面大樣本回顧性研究顯示，缺血性卒中患者血清膽紅素與卒中不良事件發生率呈負相關，具體表現為血清膽紅素水平每升高1.71 mol/L，卒中不良事件的發生率就降低10%。另有學者認為腦梗死患者血清膽紅素水平與卒中嚴重程度呈正相關，與急性缺血性腦卒中患者短期臨床預后則無明顯相關性[14]，這與本研究結果有所差別，可能與研究方法及研究人群的選擇不同有關。Amaro等[15]納入317例溶栓患者，研究內源性尿酸與腦梗死溶栓患者預后的相關性，結果表明高水平尿酸與溶栓患者的良好預后有關，該研究者深入研究后發現外源性尿酸的攝入并不能改善卒中患者的功能恢復情況，但降低了早期神經功能惡化的發生率，并且隨著基線尿酸水平增高，患者不良事件的發生率并未增高[16]。Liu等[17]認為尿酸水平與腦梗死嚴重程度呈負相關，高尿酸與腦梗死溶栓患者的良好預后有關，并提出外源性尿酸可作為急性腦梗死患者靜脈溶栓的輔助治療方法。有學者[18,19]分析發現，高尿酸能控制腦梗死進展，改善腦梗死患者的功能恢復情況。本研究也發現，高膽紅素、高尿酸對溶栓患者不良事件的發生沒有明顯影響，與上述研究結果基本一致。但由于本研究病例數較少，在分析血清膽紅素、尿酸水平與早期神經功能恢復的相關性時可能會產生一定偏倚，尚需擴大入組病例數進一步深入研究。

綜上所述，膽紅素和尿酸可反映人體代謝狀態，是人體內重要的抗氧化劑、自由基清除劑，在預測急性腦梗死溶栓患者的神經功能恢復情況方面有一定價值，且高膽紅素、尿酸水平并不明顯增加不良預后的發生率。利用尿酸協同靜脈溶栓治療急性腦梗死仍是研究熱點，尚需在臨床前期模型中進一步探索外源性尿酸輔助治療的可行性。

[1] De Vries DK, Kortekaas KA, Tsikas D, et al. Oxidative damage in clinical ischemia/reperfusion injury: a reappraisal[J]. Antioxid Redox Signal, 2013,19(6):535-545.

[2] Amaro S, Llull L, Renu A, et al. Uric acid improves glucose-driven oxidative stress in human ischemic stroke[J]. Ann Neurol, 2015,77(5):775-783.

[3] Weinberger B, Archer FE, Kathiravan S, et al. Effects of bilirubin on neutrophil responses in newborn infants[J]. Neonatology, 2013, 103(2):105-111.

[4] Al Dera H. Neuroprotective effect of resveratrol against late cerebral ischemia reperfusion induced oxidative stress damage involves upregulation of osteopontin and inhibition of interleukin-1beta[J]. J Physiol Pharmacol, 2017,68(1):47-56.

[5] Tuttolomondo A, Di Raimondo D, Pecoraro R, et al. Inflammation in ischemic stroke subtypes[J]. Curr Pharm Des, 2012,18(28):4289-4310.

[6] Chen CY, Chen CL, Yu CC, et al. Association of inflammation and oxidative stress with obstructive sleep apnea in ischemic stroke patients[J]. Sleep Med, 2015,16(1):113-118．

[7] Chamorro A, Dirnagl U, Urra X, et al. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation[J]. Lancet Neurol, 2016,15(8):869-881.

[8] Ben-Amotz R, Bonagura J, Velayutham M, et al. Intraperitoneal bilirubin administration decreases infarct area in a rat coronary ischemia/reperfusion model[J]. Front Physiol, 2014,18(5):53.

[9] Ekaidem IS, Usoh IF, Akpanabiatu MI, et al. Urate synthesis and oxidative atress phenytoin hepatotoxicity: the role of antioxidant vitamins[J]. Pak J Biol Sci, 2014,17(11):1179-1184．

[10] 張仁偉,劉熠敏.膽紅素與腦血管疾病的關系研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志,2016,30(3):209-211.

[11] Dong H, Huang H, Yun X, et al. Bilirubin increases insulin sensitivity in leptin-receptor deficient and diet-induced obese mice through suppression of ER stress and chronic inflammation[J]. Endocrinology, 2014,155(3):818-828.

[12] Kimm H, Yun JE, Jo J, et al. Low serum bilirubin level as an independent predictor of stroke incidence: a prospective study in Korean men and women[J]. Stroke, 2009,40(11):3422-3427.

[13] Perlstein TS, Pande RL, Creager MA, et al. Serum total bilirubin level, prevalent stroke, and stroke outcomes: NHANES1999-2004 [J]. Am J Med, 2008,121(9):781-788.

[14] Xu T, Zhang J, Xu T, et al. Association of serum bilirubin with stroke severity and clinical outcomes[J]. Can J NeurolSci, 2013,40(1):80-84.

[15] Amaro S, Urra X, Gomez-Choco M, et al. Uric Acid Levels Are Relevant in Patients With Stroke Treated With Thrombolysis[J]. Stroke, 2011,42(1 Suppl):S28-S32.

[16] Chamorro A, Amaro S, Castellanos M, et al. Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke (URIO-ICTUS):a random-ised,double-blind phase 2b/3 trial[J]. Lancet Neurol, 2014,13(5):453-460．

[17] Liu X, Liu M, Chen M, et al. Serum uric acid is neuroprotective in chinese patients with acute ischemic stroke treated with intravenous recombinant tissue plasminogen activator[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2015,24(5):1080-1086.

[18] Llull L, Laredo C, Renu A, et al. Uric acid therapy improves clinical outcome in women with acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2015,46(8): 2162-2167.

[19] Chen LH, Zhong CK, Xu T, et al. Sex-specific association between uric acid and outcomes after acute ischemic stroke: a prospective study from CATIS trial[J]. Sci Rep, 2016,6:38351.

上海市科委生物醫藥重大項目(14401970303)。

楊嘉君(E-mail: sd_yangjj@sumhs.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.012

R743.3

B

1002-266X(2017)27-0043-03

2017-04-02)