替加環(huán)素治療1例泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的療效觀察并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李小龍,王榮麗

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸一科,瀘州 646000;*通訊作者,E-mail:scybwrl@sina.com)

替加環(huán)素治療1例泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的療效觀察并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李小龍,王榮麗*

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸一科,瀘州 646000;*通訊作者,E-mail:scybwrl@sina.com)

泛耐藥短黃桿菌; 醫(yī)院獲得性肺炎(HAP); 替加環(huán)素

短黃桿菌是一種非發(fā)酵G-(革蘭氏陰性)桿菌,屬于黃桿菌屬,這類菌屬的主要特點(diǎn)是能夠產(chǎn)生黃色素。短黃桿菌屬條件致病菌,患有肺部基礎(chǔ)疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、機(jī)體免疫力低下(自身疾病、長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑等)、合并侵襲性操作等是感染短黃桿菌的高危因素。短黃桿菌耐藥性高,目前能有效針對(duì)短黃桿菌所致醫(yī)院獲得性肺炎的抗菌素較少[1,2]。而替加環(huán)素作為米諾環(huán)素衍生出來(lái)的一種新型的甘氨酰環(huán)素抗菌素,其在短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎治療中發(fā)揮的療效如何,還有待于我們進(jìn)一步研究分析。為提高對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)及治療,現(xiàn)就西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸一科收治的1例泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎患者的診治過(guò)程進(jìn)行分析,報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

1.1 入院情況

患者,男性,69歲,因“反復(fù)咳嗽、咳痰25年,活動(dòng)后呼吸困難1+年,加重10 d”于2015年2月12日入院。患者于院外治療5 d,具體治療方案不詳。院外痰培養(yǎng)示:溶血性葡萄球菌。患者既往無(wú)高血壓、糖尿病史。偶吸煙。入院查體:各項(xiàng)生命體征平穩(wěn),體溫36.8 ℃,脈搏85次/min,呼吸20次/min,血壓118/82 mmHg,體質(zhì)量58 kg,身高168 cm;雙肺聞及廣泛濕性啰音,劍突下心音搏動(dòng)增強(qiáng),腹部(-),雙下肢輕度水腫。入院時(shí)血常規(guī)示:WBC 6.12×109/L中性粒細(xì)胞比率(NE%)69.40%,淋巴細(xì)胞比率(LY%)4.25%,Hb 105 g/L,PLT 395×109/L。動(dòng)脈血?dú)夥治?pH 7.40,PCO252.8 mmHg,PO285 mmHg。BNP 265 pg/ml。肝功示:總蛋白74.2 g/L,白蛋白32.8 g/L,球蛋白41.4 g/L。腎功、免疫球蛋白+C3+C4、心肌酶譜及電解質(zhì)等未見(jiàn)明顯異常。入院診斷為:①慢性阻塞性肺疾病急性加重期;②Ⅱ型呼吸衰竭;③慢性肺源性心臟病。

1.2 診療經(jīng)過(guò)

結(jié)合患者院外痰培養(yǎng)提示溶血性葡萄球菌,患者入院后予以萬(wàn)古霉素1 g,8 h一次聯(lián)合頭孢哌酮他唑巴坦2 g 8 h一次靜脈滴注抗感染治療,甲強(qiáng)龍40 mg 1次/d靜滴抗炎解痙,營(yíng)養(yǎng)支持等治療。患者于2015年2月16日呼吸困難突發(fā)加重,氧飽和度(SaO2)64%,血壓降至57/33 mmHg。急查血常規(guī):WBC 24.00×109/L,中性粒細(xì)胞比率(NE%)94.31%,淋巴細(xì)胞比率(LY%)22.63%,Hb 103 g/L,PLT 359×109/L;心肌酶譜及BNP等未見(jiàn)明顯異常。急查動(dòng)脈血?dú)夥治?pH 7.30,PCO286.5 mmHg,PO276 mmHg。遂立即轉(zhuǎn)入RICU氣管插管行機(jī)械通氣、去甲腎上腺素及多巴胺等維持生命體征等治療。2015年2月25日痰培養(yǎng)示:銅綠假單胞菌(++)。根據(jù)藥敏試驗(yàn)予以將抗生素?fù)Q用哌拉西林舒巴坦3 g8 h一次聯(lián)合鹽酸左氧氟沙星注射液0.6 g,1次/d,靜脈滴注抗感染。經(jīng)歷上述治療后,患者呼吸困難較前好轉(zhuǎn),雙肺濕啰音范圍較前減小,但仍可聞及明顯濕啰音。2015年3月8日患者痰培養(yǎng)示:短黃桿菌(3+)。藥敏試驗(yàn)提示僅對(duì)替加環(huán)素、復(fù)方新諾明敏感,對(duì)四環(huán)素中度敏感(藥敏結(jié)果見(jiàn)表1)。遂在使用哌拉西林舒巴坦的基礎(chǔ)上加用替加環(huán)素治療。用法用量按照替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)推薦劑量,予以首劑100 mg,之后予以替加環(huán)素50 mg 12 h一次靜脈滴注治療。

1.3 預(yù)后

在使用替加環(huán)素抗感染治療7 d后,患者呼吸困難明顯緩解,雙肺濕啰音較前明顯減少,復(fù)查痰培養(yǎng)未見(jiàn)銅綠假單胞菌及短黃桿菌生長(zhǎng)。復(fù)查血常規(guī):WBC 9.78×109/L,中性粒細(xì)胞比率(NE%)68.2%,淋巴細(xì)胞比率(LY%)30.8%,Hb 88 g/L,PLT 141×109/L。復(fù)查血?dú)夥治觥⒏文I功、BNP等均恢復(fù)正常。患者病情好轉(zhuǎn)后出院。

表 1 短黃桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果

抗菌藥物最低抑菌濃度(MIC)敏感度血藥濃度四環(huán)素8I口服4μg/ml，靜脈注射8μg/ml復(fù)方新諾明(A：磺胺甲惡唑B：甲氧芐啶)A≤2，B≤38SA(口服3μg/ml，靜脈注射9μg/ml)；B(口服46μg/ml，靜脈注射106μg/ml)替加環(huán)素≤2S口服14μg/ml替卡西林/棒酸>64R口服24μg/ml，靜脈注射42μg/ml妥布霉素>8R肌注4-6μg/ml，靜脈注射4-8μg/ml丁胺卡那霉素>32R肌注15-20μg/ml，靜脈注射20-40μg/ml氨芐青霉素>16R口服25-5μg/ml，肌注8-10μg/ml阿莫西林/棒酸>16/8R口服4μg/ml，靜脈注射10μg/ml安曲南(菌克單)>16R肌注45μg/ml，靜脈注射90-160μg/ml頭孢曲松(菌必治)>32R肌注40-50μg/ml，靜脈注射150μg/ml復(fù)達(dá)欣>16R肌注40μg/ml，靜脈注射70μg/ml頭孢噻肟/克拉維酸>2R肌注4μg/ml，靜脈注射16μg/ml頭孢噻肟>32R肌注20μg/ml，靜脈注射40-45μg/ml頭孢他啶/克拉維酸>4R肌注6μg/ml，靜脈注射26μg/ml頭孢西丁>16R肌注20-25μg/ml，靜脈注射55-110μg/ml頭孢唑林>16R肌注65μg/ml，靜脈注射185μg/ml環(huán)丙氟哌酸>2R口服25μg/ml頭孢吡肟>16R肌注30μg/ml，靜脈注射82μg/ml頭孢呋辛>16R肌注16μg/ml，靜脈注射32μg/ml厄他培南>4R靜脈注射2μg/ml慶大霉素>8R口服4-6μg/ml，靜脈注射4-8μg/ml亞胺培南>8R靜脈注射5μg/ml左氧氟沙星>4R口服55μg/ml，靜脈注射65μg/ml美羅培能>8R靜脈注射25-35μg/ml氧哌嗪青霉素/他唑巴坦>64R肌注14μg/ml，靜脈注射32μg/ml哌拉西林>64R靜脈注射36μg/ml

S=敏感，I=中敏，R=耐藥，MIC單位:μg/ml

2 討論

黃桿菌屬普遍存在于院內(nèi)外環(huán)境中,其可生存在各種醫(yī)用導(dǎo)管、醫(yī)用器械、呼吸機(jī)、輸液瓶以及陰溝、浴盆及制冰機(jī)中。黃桿菌是一種條件致病菌,其時(shí)常引起院內(nèi)感染。患有基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、機(jī)體免疫力低下(自身疾病、長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑等)、合并侵襲性操作等是感染短黃桿菌的易感因素。該菌在成人感染中,以心內(nèi)膜炎、敗血癥、肺部感染以及傷口感染發(fā)生較多見(jiàn),在早產(chǎn)兒及新生兒中則主要引起腦膜炎。近些年來(lái),分離的黃桿菌屬逐步增多,呈明顯增多趨勢(shì),且大多具備高發(fā)性以及多耐藥性等特點(diǎn)[3]。因?yàn)辄S桿菌屬對(duì)多種抗生素產(chǎn)生了耐藥性,因而在臨床上治療黃桿菌顯得步履維艱[4,5]。

2.1 黃桿菌屬耐藥機(jī)制

目前認(rèn)為其耐藥機(jī)制大致為:①黃桿菌屬細(xì)菌外膜通透性較弱;②黃桿菌屬細(xì)菌能夠結(jié)合兩種β-內(nèi)酰胺酶,這兩種β-內(nèi)酰胺酶處于易被誘導(dǎo)而發(fā)生變化的染色體上[6]。其可水解大部分廣譜內(nèi)酰胺類抗生素。由于該菌屬對(duì)不同抗生素耐藥效果不一,且其感染往往存在于混合感染當(dāng)中,常與多種致病菌共存。因此，臨床上常常難以早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療。

2.2 黃桿菌屬感染臨床表現(xiàn)

2.3 黃桿菌屬藥敏情況

既往有國(guó)外學(xué)者對(duì)黃桿菌屬的細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示,所有菌株對(duì)米諾環(huán)素敏感,超過(guò)90%對(duì)司帕沙星、左氧氟沙星、林克沙星敏感,超過(guò)80%對(duì)利福平敏感。對(duì)頭霉素、青霉素、頭孢菌素類、氨曲南、亞胺培南、美羅培南等不敏感與其產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶相關(guān)。而黃桿菌屬對(duì)碳青霉烯類耐藥不敏感，一方面與其細(xì)菌外膜通透性較弱相關(guān)；另一方面可能與其能夠產(chǎn)生金屬β-內(nèi)酰胺酶、廣譜苯唑西林酶及A類安布勒酶相關(guān)[8]。近年研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)碳青霉烯類不敏感還可能與KPC-2基因相關(guān),該基因能夠轉(zhuǎn)錄并翻譯成碳青霉烯酶降低黃桿菌屬對(duì)碳青霉烯類的敏感性[8,9]。因此喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類以及加用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素可能是治療黃桿菌屬感染的優(yōu)選用藥,尤其是四環(huán)素類藥物[10]。本例患者短黃桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果與其相似,但本次收集的病例中,短黃桿菌只對(duì)替加環(huán)素以及復(fù)方新諾明敏感。對(duì)阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢菌素類、碳青霉烯類均耐藥。可以看出多種抗菌素對(duì)其敏感性呈下降趨勢(shì),而其對(duì)多種抗生素的耐藥則呈上升趨勢(shì)。

2.4 藥理機(jī)制

替加環(huán)素是因一個(gè)甘氨酰氨基以其獨(dú)特的取代形式取代了米諾環(huán)素的9位而形成的一種新型藥物(分子結(jié)構(gòu)圖見(jiàn)圖1)。替加環(huán)素正因?yàn)槿绱瞬啪邆淞似洫?dú)有的微生物學(xué)特征。替加環(huán)素可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。其抑菌機(jī)制主要是替加環(huán)素經(jīng)過(guò)與核糖體的30S亞單位相結(jié)合,妨礙了氨酰化t-RNA分子進(jìn)入核糖體的A位從而抑制細(xì)菌合成相關(guān)蛋白質(zhì)[13,14]。四環(huán)素類抗菌素對(duì)短黃桿菌療效欠佳,主要是因?yàn)槠涫艿胶颂求w蛋白防御機(jī)制以及外排機(jī)制的影響。而替加環(huán)素則不受這兩大耐藥機(jī)制的影響。同時(shí)由于其特殊的取代方式,替加環(huán)素也不受β-內(nèi)酰胺酶(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶也包含其中)、靶位修改裝飾、大環(huán)內(nèi)酯類外排泵以及酶靶點(diǎn)位置變化等耐藥機(jī)制的影響。替加環(huán)素較四環(huán)素類藥物能更為緊密地結(jié)合核糖體[15],并且其還能通過(guò)結(jié)合其他四環(huán)素類未能結(jié)合的位點(diǎn)對(duì)核糖體介導(dǎo)的耐藥菌保持較好的活性[16]。

圖1 替加環(huán)素分子結(jié)構(gòu)圖

2.5 替加環(huán)素用藥現(xiàn)狀

在本例泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎當(dāng)中,替加環(huán)素的使用為聯(lián)合用藥,在藥敏試驗(yàn)的基礎(chǔ)上使用相應(yīng)抗感染藥物,最終患者痊愈出院。本次取得的良好治療效果可能與替加環(huán)素特殊的作用機(jī)制以及其不受β-內(nèi)酰胺酶的影響相關(guān)。目前對(duì)于使用替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎尚還存在爭(zhēng)論。不過(guò)隨著大量的臨床研究以及新型抗菌藥物的研發(fā),醫(yī)院獲得性肺炎也可能成為其新的適應(yīng)證。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,各種侵入性及創(chuàng)傷性檢查及治療應(yīng)用愈加廣泛,為了提高診斷及治療水準(zhǔn),預(yù)防及減少醫(yī)院細(xì)菌感染,應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格做到各種醫(yī)療器械的消毒,合理使用抗生素,避免長(zhǎng)期使用廣譜抗生素,并盡量取到標(biāo)本行細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)盡早根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素的使用。在本例患者的治療中,替加環(huán)素在治療泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的治療中取得了良好的效果。但替加環(huán)素的使用應(yīng)當(dāng)綜合專家的意見(jiàn),有合理的臨床依據(jù)以及臨床循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)。并且應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的實(shí)際情況,在評(píng)估患者治療利弊情況后再?zèng)Q定是否使用。盡早取得病原學(xué)證據(jù)并聯(lián)合其他抗生素,避免單獨(dú)用藥來(lái)提高泛耐藥細(xì)菌感染的治愈率。同時(shí)也希望能夠有更多的臨床數(shù)據(jù)以及研究來(lái)指導(dǎo)臨床合理地使用。

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李小龍,男,1992-01生,在讀碩士,E-mail:1192488998@qq.com

2017-04-18

R563.1

B

1007-6611(2017)07-0750-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.07.027