乳腺癌新輔助化療療效評價方法的相關研究

牛海剛，郭建平，朱福義，趙宏耀，侯志剛，田曉愛

(1山西醫科大學汾陽學院外科學教研室,汾陽 032200;2山西省汾陽醫院普外科;3山西省汾陽醫院病理科;*通訊作者,E-mail:n965401@163.com)

乳腺癌新輔助化療療效評價方法的相關研究

牛海剛1*，郭建平2，朱福義2，趙宏耀2，侯志剛2，田曉愛3

(1山西醫科大學汾陽學院外科學教研室,汾陽 032200;2山西省汾陽醫院普外科;3山西省汾陽醫院病理科;*通訊作者,E-mail:n965401@163.com)

目的 探討乳腺癌術前臨床結合病理評價新輔助化療的效果。 方法 52例患者接受2個周期多西他賽、表柔比星、環磷酰胺(TAC)方案化療,然后行乳房超聲波檢查的臨床評價,臨床評價無效的病例在超聲波引導下行空芯針穿刺乳房病灶獲取病理組織行病理評價,分析全部患者臨床評價與術前臨床結合病理評價的差異。全部病例繼續TAC新輔助化療2周期后行臨床評價,全部病例行改良根治術,術后獲得病理組織行病理評價。新輔助化療4個周期后,分析全部患者臨床評價與術后病理評價之間的差異。 結果 2個周期新輔助化療后,臨床評價有效29例,術前臨床結合病理評價40例,臨床結合病理評價的效果與臨床評價的效果比較兩者之間差異有統計學意義(P<0.05);全部患者經4個周期新輔助化療后,病理完全緩解與臨床完全緩解的一致率為62.8%。 結論 術前臨床結合病理評價能更能準確反映新輔助化療的效果,有可能作為選擇新輔助化療方案的依據之一。

乳腺癌; 新輔助化療; 臨床評價; 病理評價

乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是指診斷為乳腺癌患者在手術前先用細胞毒藥物進行的治療,到臨床評價化療無效時行手術治療。NAC開始是治療喪失手術機會的乳腺癌患者,逐步發展到今天已廣泛應用到臨床Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者。手術前化療,如果臨床評價化療有效,腫瘤可縮小降期,原先判斷不可手術的可行手術治療;同時通過腫瘤病灶的變化可判斷選擇的化療藥物是否有效,為乳腺癌手術后繼續化療提供選擇藥物的依據,有研究顯示新輔助化療后如果病灶能達到病理完全緩解,患者遠期生存率可得到提高[1]。而對新輔助化療效果的判斷的指標有術前臨床評價和術后病理評價。術前臨床評價是采用影像儀器測量新輔助化療后腫瘤體積的變化。乳房腫瘤經新輔助化療后退縮模式不一導致術前臨床評價與術后病理學評價不完全相符,部分患者不能獲得最佳的新輔助化療效果。因此,單純依據臨床評價對新輔助化療療效進行判斷有效率欠佳,當臨床評價新輔助化療無效或進展時,停止化療,行乳腺癌改良根治術獲取腫瘤組織做病理評價再次判定新輔助化療的療效。本研究旨在探索在手術前獲取病理學資料與臨床評價相結合,是否能更有效顯示新輔助化療療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2014-05～2016-05山西省汾陽醫院普通外科乳腺病區52例Ⅱ-Ⅲ期單側原發性乳腺癌患者,女性,27-69歲,中位年齡54歲。入組時未行有關乳腺癌的放療、化療及內分泌,病灶影像學可測,無化療禁忌證。依據美國癌癥聯合會(AJCC)乳腺癌第7版進行分期,新輔助化療前經全身骨掃描和胸腹部CT排除肺、腦、肝、骨轉移。入組患者的基本臨床資料見表1。

表 1 乳腺癌患者52例新輔助化療前的臨床資料

Table 1 Clinical data of 52 patients with breast cancer before neoadjuvant chemotherapy

特征例數百分比(%)年齡 ≥50歲35673 <50歲17327月經 未絕經34654 絕經18346腫瘤直徑 ≤2cm358 >2-5cm17327 >5cm13250 侵及胸壁或皮膚19365臨床分期 Ⅱ6115 Ⅲ46885分子分型 LuminalA8154 LuminalB12231 C?erBb?2(+)21404 Triplenegative11211ER ER(-)32615 ER(+)20385PR PR(-)39750 PR(+)13350Ki?67 低表達27519 高表達25481

1.2 研究方法

1.2.1 術前臨床評價 患者開始新輔助化療前先經乳房超聲波評價腫瘤情況,化療2個周期后再評價一次。臨床評價采用WHO的標準[2]。臨床完全緩解(CR):腫瘤病灶完全消失;臨床部分緩解(PR):化療后測得腫瘤病灶垂直的兩條最長徑乘積減少≥50%;病情穩定(SD):兩徑乘積減少<50%,或增加≤25%;疾病進展(PD):腫瘤病灶垂直的兩條最長徑乘積增加>25%或出現新的腫瘤病灶。臨床總有效率(OR)=CR+PR。

1.2.2 標本采集 化療前采集標本:新輔助化療前,在超聲波引導下對全部患者用美國巴德(Bard)公司的空芯活檢槍(直徑1.8 mm)行空芯針穿刺腫瘤,獲得腫瘤標本,10%中性福爾馬林溶液固定,對腫瘤標本行細胞病理學及免疫組化檢測,以確定腫瘤細胞形態及分子分型。

乳腺癌改良根治術前采集標本:經2個周期新輔助化療后,經乳房超聲臨床評價為SD的病例在超聲波引導下再次使用空芯穿刺腫瘤病灶,每個病灶取標本,固定,顯微鏡下觀察腫瘤細胞的變化做病理評價,將臨床與病理結合進行新輔助化療療效評價。

術后采集標本:經4個周期新輔助化療后,全部患者行乳腺癌改良根治術,在切除的乳房內找到腫瘤病灶部位,取腫瘤組織,固定,行病理評價。

1.2.3 病理評價 病理完全緩解(pCR):新輔助化療后腫瘤病灶顯微鏡下觀察腫瘤區、腋窩淋巴結無癌細胞或存留導管原位癌,無遠位其他部位轉移。

病理化療反應分級:依據Miller-Payne(MP)分級系統評價[3]。1級(G1),腫瘤細胞總數無變化;2級(G2),腫瘤細胞總數減少≤30%;3級(G3),腫瘤細胞總數減少30%-90%;4級(G4),腫瘤細胞基本消失,腫瘤細胞總數減少≥90%;5級(G5),腫瘤細胞完全消失，但導管原位癌(DCIS)可以存在。G4+G5為顯著有效,G1+G2+G3為反應輕微或無效。

1.2.4 新輔助化療方案 多西他賽75 mg/m2,d1,表柔比星100 mg/m2,d1,環磷酰胺500 mg/m2,d1;每3周為1周期。每次化療結束后檢查血細胞,了解各種細胞分類的變化,如果患者出現中性粒細胞減少癥,對癥治療。

1.3 統計學方法

所有試驗數據使用SPSS20.0軟件處理,計數資料采用χ2檢驗,資料方差不齊時采用Mann-Whitney檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2個周期新輔助化療后臨床評價與臨床病理評價的比較

52例乳腺癌患者行2個周期新輔助化療后,CR 3例占5.8%,PR 26例占50.0%,SD 23例占44.2%,PD 0例,臨床評價有效率(CR+PR)55.8%。臨床評價SD患者再次行活檢穿刺,病理化療分級MP4-5 11例,MP1-3 12例。臨床評估與病理化療分級相結合新輔助化療有效率(CR+PR+MP4-5)76.9%。2個周期新輔助化療結束后,臨床評價與臨床結合病理評價的結果不同,且兩者間差異有統計學意義(P<0.05,見表2)。

表 2 2周期新輔助化療臨床評價和臨床病理評價結果

Table 2 Results of efficacy of neoadjuvant chemotherapy evaluated by clinical and clinical-pathological evaluation after 2-cycle treatment

方法有效無效χ2P臨床評價 292352110022臨床病理評價4012

2.2 新輔助化療2個周期與4個周期臨床評價的比較

52例患者全部行新輔助化療4個周期后,CR 5例為9.6%,PR 35例為67.3%,SD 12例為23.1%,PD 0例,臨床評估有效率(CR+PR)為76.9%。4個周期與2個周期經臨床評價的新輔助化療療效差異有統計學意義(P<0.05,見表3)。

表 3 不同周期新輔助化療后臨床變化

Table 3 Clinical changes after different cycles of neoadjuvant chemotherapy

周期nCRPRSDPDZP2周期52326230-222600264周期52535120

2.3 4個周期新輔助化療后病理完全緩解與臨床完全緩解的比較

接受4個周期新輔助化療的52例乳腺癌患者,全部行乳腺癌改良根治術,經顯微鏡觀察所有腫瘤組織病理學化療反應情況,1級7例(13.4%),2級10例(19.2%),3級14例(26.9%),4級9例(17.3%),5級12例(23.1%)。病理評價有效率40.4%，較臨床評價有效率降低。乳腺癌改良根治術后5例患者獲得臨床完全緩解,其中3例病理完全緩解,2例病理未完全緩解。乳腺癌改良根治術后12例患者獲得病理完全緩解,其中3例臨床完全緩解,9例臨床未完全緩解(見表4)。臨床緩解與病理緩解符合率為62.8%。

表 4 乳腺癌改良根治術后臨床評價與病理評價的對比

Table 4 Comparison of clinical efficacy between clinical and pathological evaluation

臨床評價病理評價完全緩解未完全緩解合計完全緩解 325未完全緩解93847合計124052

3 討論

局部晚期乳腺癌不能行手術治療的選擇化療,逐步發現部分患者經化療后具備行手術治療的條件,可獲得更好的療效。故將在手術前先化療方法稱為新輔助化療。隨著人們對新輔助化療研究及臨床實踐的不斷探索,將新輔助化療逐步用于可能手術且需要化療的病例。

現在,臨床醫師通常采用臨床評價系統來判定新輔助化療療效,臨床評價系統有WHO標準和RECIST標準。WHO標準是計算乳房腫瘤病灶兩個最長直徑乘積的變化作為評價新輔助化療療效的方法。而RECIST則以腫瘤病灶的最長徑之和來評價腫瘤的大小[2]。兩者都與腫瘤體積相關,測量腫瘤體積的方法有超聲、MRI等。楊濤等[3]研究MRI三維重建可更高預測腫瘤退縮的模式。自動乳腺全容積成像是通過三維立體超聲來顯現成像,但不能對化療后腫瘤殘留、纖維化導致的立體形態未變而腫瘤細胞減少作出鑒別[4]。

有研究證實乳腺癌患者接受新輔助化療后達到pCR較未達pCR者可獲得更長的生存獲益[5]。故臨床醫師認為病理完全緩解可作為評價接受新輔助化療的乳腺癌患者預后的獨立預測指標。研究發現乳腺癌新輔助化療有效率可高達60%-90%[6],甚至20%的患者可達到病理完全緩解[7],但大約10%-35%的患者卻會出現化療藥物耐受,甚至會在新輔助化療期間腫瘤細胞不受化療藥物影響而擴增展[8,9],從而失去了通過早期手術局部控制病情的機會。

目前判定乳腺癌新輔助化療確切療效的金標準是行乳腺癌改良根治術后的病理評價。包括NSABP B-18臨床試驗的分級系統[10]與Miller-Payne分級系統(Miller-Payne grading system)[11]。NSABP B-18臨床試驗依據腫瘤對化療藥物反應情況分為3類:腫瘤病理完全緩解、病理部分緩解以及無病理反應。M-P分級系統是依據腫瘤細胞對化療藥物反應情況分為5個級別。MP分級中的5級等同于NSABP B-18中的完全病理緩解(tpCR)。乳腺癌患者腫瘤細胞對使用的細胞毒藥物表現出敏感和不敏感。對藥物敏感的腫瘤細胞,新輔助化療可使腫瘤分期迅速降期,甚至獲得病理完全緩解。NSABP B-18試驗發現接受新輔助化療后手術與先手術再行輔助化療的兩者乳腺癌患者對比,他們總的生存獲益差異無統計學意義[12,13],而新輔助化療后能達到病理完全緩解的乳腺癌患者較病理未完全緩解的具有較高OS和DFS率。

目前評價乳腺癌新輔助化療療效的主要指標是臨床評價及乳房術后病理評價。乳房手術前臨床評價是反映新輔助化療后乳房腫瘤病灶大小變化的,受檢查手段影響易出現偏差,不足以反映腫瘤細胞新輔助化療后的真實情況,而現在臨床上使用的病理評價常需要行乳房手術后獲得腫瘤組織標本,可能使部分敏感的尚未達到病理完全緩解的患者停止繼續新輔助化療而失去病理完全緩解的機會,而影響生存受益。尋找能更有效評價新輔助化療療效的方法是該新輔助化療目前研究的熱點之一。

乳腺癌腫瘤病灶經化療藥物作用后,會出現“向心性退縮”和“篩狀”或“蜂巢狀”退縮[14]。“篩狀”或“蜂巢狀”退縮的特點是腫瘤病灶大體形態變化與其內部腫瘤細胞減少不協同,導致術前臨床評價與術后病理評價不一致。本研究中在術前采用穿刺針穿刺活檢獲取病理信息,再結合臨床一起評價新輔助化療療效,可發現更多的化療有效的病例。空芯穿刺針活檢術因其使用便捷臨床已被廣大醫師接受。本試驗中化療2個周期后臨床評價CR及PR的屬于臨床評價有效,可繼續行新輔助化療,未行穿刺。SD中因腫瘤退縮模式的因素可能存在化療有效的,行穿刺活檢行病理評價,可能有助于部分病例獲得繼續新輔助化療機會。

本文通過對臨床評估SD患者采用穿刺活檢獲取病理學資料來探索更有效的新輔助化療療效評估方法,僅對SD組行病理學評價,未對CR、PR組行病理學評價,未能了解這兩組的病理學變化,不能完整反映2周期新輔助化療病理變化情況,以后將對臨床評估、PD行進一步研究。空芯針穿刺活檢因取材有限是否與手術后病理變化一致還有待進一步研究。

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Study on efficacy evaluation of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer

NIU Haigang1*,GUO Jianping2,ZHU Fuyi2,ZHAO Hongyao2,HOU Zhigang2,TIAN Xiaoai3

(1DepartmentofGeneralSurgery,FenyangCollegeofShanxiMedicalUniversity,Fenyang032200,China;2DepartmentofGeneralSurgery,ShanxiProvincialHospital;3DepartmentofPathology,ShanxiProvincialHospital;*Correspondingauthor,E-mail:n965401@163.com)

ObjectiveTo explore the clinical-pathologic evaluation of the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer before operation.MethodsAll 52 patients

two cycles of docetaxel, epirubicin and cyclophosphamide(TAC) chemotherapy. The efficacy of neoadjuvant chemotherapy was clinically assessed using ultrasound examination. Then the patients with stable disease(SD) underwent ultrasound-guided core needle biopsy to evaluate the pathological changes. The efficacy between clinical evaluation before surgery and clinical-pathological evaluation system was compared. After another two cycles of TAC chemotherapy, all patients were clinically evaluated, and the pathological changes after modified radical mastectomy of breast cancer were evaluated after surgery. The efficacy between clinical evaluation after surgery and pathological evaluation system was compared.ResultsAfter two cycles chemotherapy, 29 cases were effective by clinical evaluation, and 40 cases were effective by clinical-pathological evaluation. The efficacy was statistically different between two evaluation methods(P<0.05). After four cycles chemotherapy, the agreement rate between complete pathological response and complete clinical response was 62.8%.ConclusionThe clinical-pathological evaluation may more accurately reflect the efficacy of neoadjuvant chemotherapy, and it may be used as a basis for the selection of neoadjuvant chemotherapy plans.

breast cancer; noadjuvant chemotherapy; clinical evaluation; pathological evaluation

呂梁市科技攻關計劃基金資助項目(2015sf52)

牛海剛,男,1976-01生,碩士,講師,E-mail:n965401@163.com

2017-04-14

R737.9

A

1007-6611(2017)07-0733-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.07.021