凝血酶原片段1+2、血漿D-二聚體預測惡性腫瘤PICC相關性靜脈血栓的研究

原 娜，王 磊，武雪亮

(河北北方學院附屬第一醫院放療科，張家口 075000)

凝血酶原片段1+2、血漿D-二聚體預測惡性腫瘤PICC相關性靜脈血栓的研究

原 娜，王 磊，武雪亮

(河北北方學院附屬第一醫院放療科，張家口 075000)

目的 研究凝血酶原片段1+2(F1+2)和血漿D-二聚體(D-Dimer)對惡性腫瘤患者經外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)相關性靜脈血栓的影響。 方法 選取207例符合PICC置管的同步放化療的惡性腫瘤患者,采用酶聯免疫吸附法(ELISA)分別檢測F1+2及D-Dimer。根據多普勒超聲是否有血栓形成分為血栓組和對照組,采用卡方檢驗分析年齡、性別、腫瘤類型、臨床分期、放化療和不同部位的腫瘤在兩組間的差異。采用t檢驗進行差異分析,采用多變量Cox回歸和Kaplan-Meier生存分析F1+2、D-Dimer對PICC相關性靜脈血栓的影響。 結果 207例PICC惡性腫瘤患者中33例發生靜脈血栓(15.9%),F1+2、D-Dimer在血栓組的水平分別為(572.939±172.139)pmol/L和(0.909±0.243)μg/ml，明顯高于對照組水平[(418.569±121.990)pmol/L，(0.601±0.193)μg/ml]，差異有統計學意義(P<0.05)；多變量Cox回歸分析中,惡性腫瘤患者中F1+2、D-Dimer升高發生PICC相關性靜脈血栓的風險率(HR)分別為1.003，2.850,差異均有統計學意義(P<0.05)。將F1+2和D-Dimer的截止水平設在總研究群體的50%,Cox回歸分析顯示,F1+2(≥443.719 pmol/L)、D-Dimer(≥0.651 μg/ml)二者均高時發生PICC相關性靜脈血栓的HR為5.223,高于單獨高F1+2的1.270和單獨高D-Dimer的2.584,差異有統計學意義(P<0.05)。 結論 F1+2及D-Dimer是惡性腫瘤患者PICC相關性靜脈血栓的獨立危險因素。

惡性腫瘤; 凝血酶原片段1+2; 血漿D-二聚體; 中心靜脈置管相關性靜脈血栓

靜脈血栓是惡性腫瘤的常見并發癥,其中經外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(PICC)已成為導致惡性腫瘤靜脈血栓的重要因素之一,可引發肺栓塞等嚴重并發癥,危及生命[1]。據報道,惡性腫瘤發生PICC相關性靜脈血栓的概率為6%-15%,癌癥相關性血栓導致死亡在肺癌中上升至14%[2]。

D-Dimer是交聯纖維蛋白降解的產物,其水平的升高在一定程度上反映機體纖溶活性的增強[3];凝血酶原片段1+2(F1+2)是激活的因子X裂解凝血酶原時釋放的物質,反映體內凝血酶的生成[4]。目前,對于F1+2、D-Dimer與PICC相關性靜脈血栓影響關系的報道較少,本研究通過檢測F1+2和D-Dimer水平的變化,探討二者對PICC相關性靜脈血栓的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014-01～2015-01在河北北方學院附屬第一醫院放療科住院的病理證實的惡性腫瘤207例進行回顧性研究。

入選標準:病理證實為癌癥、初次置管、無血栓史、無心腦血管疾病、無糖尿病及相關血液病,擬行放化療治療;排除標準:多次置管、既往血栓病史、嚴重的心腦血管及血液病、難以耐受放化療治療。本研究通過河北北方學院附屬第一醫院倫理委員會審核及患者簽署知情同意書。

根據多普勒超聲結果分為血栓組和對照組，血栓組(n=33)：<50歲13例，≥50歲20例；男性13例，女性20例；ⅡB-ⅢA期為11例，ⅢB-ⅣA期為22例；食管癌9例、肺癌7例、宮頸癌10例、鼻咽癌5例、下咽癌2例；根治性同步放化療13例，術后同步放化療20例。對照組(n=174)：<50歲89例，≥50歲85例；男性66例，女性108例；ⅡB-ⅢA期為78例，ⅢB-ⅣA期為96例；食管癌21例、肺癌29例、宮頸癌77例、鼻咽癌30例、下咽癌17例；根治性同步放化療113例，術后同步放化療61例，兩組患者一般情況具有可比性(P>0.05,見表1)。

表 1 惡性腫瘤患者207例的臨床特征 (例)

臨床特征血栓組(n=33)對照組(n=174)χ2P年齡14010364 <50歲1389 ≥50歲2085性別02780875 男1366 女20108臨床分期14150109 ⅡB?ⅢA1178 ⅢB?ⅣA2296腫瘤類型12560220 食管癌921 肺癌729 宮頸癌1077 鼻咽癌530 下咽癌217化療方式23470078 根治性同步放化療13113 術后同步放化療2061

1.2 PICC置管材料及放化療情況

PICC管均采用美國巴德公司生產的三向瓣膜式PICC,型號7617405,規格4Fr,連接正壓無針密封輸液接頭,型號9907.20,并每周統一采用0.9%生理鹽水作為封管液體及3M Tegaderm敷貼。按標準具有PICC操作資質的副主任護師進行操作,在超聲引導下以賽丁格式選擇貴要靜脈行PICC置管術,PICC導管尖端位置由胸部X線確認,尖端位于上腔靜脈內。

放療設備:醫用直線加速器、KV級錐形束斷層掃描圖像CT(kV-CBCT)和iviewGT實時圖像驗證系統均為醫科達公司,采用調強或三維適形放療,不同部位的腫瘤按中國醫學科學院培訓的靶區勾畫,劑量符合美國國立癌癥綜合網站(NCCN)指南要求。化療:同步單藥順鉑單周或含鉑類3周方案。

1.3 檢測方法

采集PICC置管前1 d、靜脈血栓形成后1 d或拔管后1 d的空腹靜脈血,按照血液 ∶109 mmol/L檸檬酸鈉為9 ∶1的比例置于抗凝管中,血液標本以1 500-2 500 r/min離心15 min,分離血漿。F1+2和D-Dimer的檢測:采用奧地利Anthos公司的全自動酶聯免疫分析儀,試劑均為上海江萊生物科技有限公司產品。靜脈血栓確診的方法:綜合患者的臨床癥狀及超聲檢查[5]。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0統計軟件,計數資料采用百分比描述,計量資料采用均數±標準差,采用卡方檢驗進行血栓組與對照組的差異分析,對F1+2、D-Dimer采用t檢驗、多變量Cox回歸分析、Kaplan-Meier生存分析。P<0.05為差異有統計學意義,可信區間(confidence interval,CI)取95%。

2 結果

2.1 一般情況

207例中,33例出現血栓,發生部位在貴要靜脈11例,腋靜脈9例,鎖骨下靜脈5例、在貴要并腋靜脈4例,發生在腋并鎖骨下靜脈3例,發生在貴要靜脈、腋靜脈及鎖骨下靜脈1例。發生在PICC置管后2周內共3例,發生在置管后2-4周20例,發生在4-6周6例,發生在置管后6周以上4例。

2.2 F1+2、D-Dimer在血栓組與對照組的差異分析

F1+2在血栓組中的水平明顯高于對照組水平，差異有統計學意義(P<0.001)；D-Dimer在血栓組中的水平明顯高于對照組水平，差異有統計學意義(P<0.001,見表2)。

表 2 F1+2、D-Dimer在血栓組與對照組的差異分析

組別 nF1+2(pmol/L)D?Dimer(ug/ml)血栓組 33572．939±172．1390．909±0．243對照組 174418．569±121．9900．601±0．193t 225179144P 00000000

2.3 F1+2、D-Dimer對惡性腫瘤PICC相關性靜脈血栓的風險分析

207例PICC置管的惡性腫瘤患者中,考慮了年齡、性別、放化療及臨床分期等多變量Cox分析,發現F1+2對惡性腫瘤PICC相關性靜脈血栓的風險率(HR)為1.003,D-Dimer的HR為2.850,差異均有統計學意義(P<0.05)。本研究把高F1+2和高D-Dimer的截止水平設在總研究群體的50%,高F1+2(閾值為443.719 pmol/L)出現在107例患者中(51.7%),其中90例(84.1%)患者為高D-Dimer(閾值為0.651 μg/ml)。多變量Cox回歸分析顯示:高F1+2對惡性腫瘤PICC相關性靜脈血栓的風險率(HR)為1.535,高D-Dimer的HR為3.811(見表3)。提示F1+2、D-Dimer的升高,惡性腫瘤患者發生PICC相關性靜脈血栓的風險性也會增加。

表 3 F1+2、D-Dimer等多變量對PICC相關性靜脈血栓的Cox回歸分析

指標 HRP95%CIF1+2100300001001-1004D?Dimer285000002085-3896高F1+2153500051141-2066高D?Dimer381100002063-7041年齡099503830983-1006性別107606340796-1453臨床分期093206590683-1272同步放化療109005530819-1451

F1+2升高:≥443.719 pmol/L;D-Dimer升高:≥0.651 μg/ml

2.4 F1+2和D-Dimer值對PICC相關性靜脈血栓風險的多變量Cox回歸分析

在F1+2、D-Dimer均高出現靜脈血栓的HR為5.223,而單獨高F1+2的HR為1.270,單獨高D-Dimer的HR為2.584(見表4),表明F1+2、D-Dimer均高的惡性腫瘤患者出現PICC相關性靜脈血栓的風險性最高。

表 4 F1+2、D-Dimer值對惡性腫瘤PICC相關性靜脈血栓風險的Cox風險模型

項目HRP95%CIF1+2/D?Dimer均高522300003317-8225僅F1+2高127000411852-1987僅D?Dimer高258400001069-4152F1+2/D?Dimer均不高1

高F1+2:≥443.719 pmol/L;高D-Dimer:≥0.651 μg/ml

2.5 F1+2和D-Dimer對PICC相關性靜脈血栓風險的生存分析

Kaplan-Meier分析顯示PICC相關性靜脈血栓發生的風險概率在F1+2和D-Dimer均高的惡性腫瘤患者中為26.8%,高F1+2單獨存在為16.7%，D-Dimer單獨存在為17.9%,兩者均不高為7.5%,差異有統計學意義(P<0.05,見圖1)。

圖1 F1+2和D-Dimer對PICC相關性靜脈血栓風險的Kaplan-Meier分析

3 討論

據報道,惡性腫瘤PICC相關性靜脈血栓的危險因素包括導管相關因素(導管尖端位置、置管史及血管內徑等)、疾病相關因素(高血壓等)及藥物使用因素(化療等)等方面[6-8]。近年來,人們已尋找新的危險因子或靜脈血栓相關的生物標記物,如:血紅蛋白、紅細胞生成刺激劑的使用、血漿D-二聚體等,來預測惡性腫瘤發生PICC相關性靜脈血栓的高風險患者[9，10]。腫瘤患者的血液多處于高凝狀態,代表體內高凝狀態的指標有F1+2及D-Dimer[11],因此本研究通過檢測F1+2和D-Dimer的水平變化來預測惡性腫瘤患者發生PICC相關性靜脈血栓的風險。

李秀翠等[12]研究發現惡性腫瘤化療患者中,F1+2和D-Dimer水平呈上升趨勢,且血栓組高于非血栓組,進一步研究顯示隨著F1+2和D-Dimer水平的上升,惡性腫瘤患者發生靜脈血栓的幾率增加。原因在于惡性腫瘤壓迫血管導致血流緩慢及漩渦,分泌促凝物質及化療藥物的血管刺激,誘發凝血功能障礙,致使凝血相關指標上升。有文獻報道,長期中心靜脈導管留置行營養治療或化療對血管壁的損傷增加了靜脈血栓的風險[13，14],認為PICC導管不僅造成血管內皮細胞的直接損傷,而且影響局部血流狀態,從而易誘發靜脈血栓。本實驗研究惡性腫瘤PICC置管后,同樣發現血栓組中F1+2和D-Dimer的水平高于對照組。本研究還發現,F1+2與PICC相關性靜脈血栓的關系優于D-Dimer,與Wexels等[15]研究結果相似,認為PICC相關性靜脈血栓始于內源性凝血功能障礙,進而出現纖溶異常。本研究進一步發現,考慮年齡、性別、放化療及臨床分期等多變量Cox分析中,F1+2和D-Dimer均是惡性腫瘤患者發生PICC相關性靜脈血栓的風險因素。為了尋找一個截止點來鑒別哪些惡性腫瘤患者更易發生PICC相關性靜脈血栓,我們選取總研究群體的50%,結果顯示約26.8%的研究群體中F1+2與D-Dimer均高,數據遠高于Cihan等[16]的研究,原因考慮與Cihan等使用抗凝治療有關,而本實驗在發生血栓前未使用抗凝藥物。多變量Cox分析也顯示高F1+2、高D-Dimer聯合檢測使PICC相關性靜脈血栓的危險因素增加約5倍,遠高于單獨高F1+2、單獨高D-Dimer。因而,惡性腫瘤患者PICC置管后F1+2和D-Dimer聯合檢測更易發現靜脈血栓的風險。

綜上所述,F1+2及D-Dimer升高是惡性腫瘤患者PICC相關性靜脈血栓形成的獨立風險因素,聯合檢測二者水平能更準確預測血栓發生的風險。本研究不足之處在于研究對象涉及的惡性腫瘤類型相對較少,未納入更多類型的腫瘤,這將是本課題今后的研究方向。

[1] Chopra V,Anand S,Hickner A,etal.Risk of venous thromboembolism associated with peripherally inserted central catheters: a systematic review and meta analysis[J].Lancet,2013,382(9889):311-325.

[2] Tafur AJ,Kalsi H,Wysokinski WE,etal.The association of active cancer with venous thromboembolism location:a populationbased study[J].Mayo Clin Proc,2011,86(1):25-30.

[3] Huisman MV,Klok FA.Diagnostic management of acute deep vein thrombosis and pulmonary embolism[J].J Thromb Haemost,2013,11(3):412-422.

[4] 靳祺,程標.凝血酶原片段1+2在不同血栓性疾病中的臨床意義及研究進展[J].實用醫學臨床雜志,2013,10(3):145-149.

[5] Luo L,Jing XM,Wang GR,etal.Peripherally inserted central catheter-related upper extremity venous thrombosis in oncology patients: a prospective study based on doppler sonography[J].J Ultrasound Med,2016,35(8):1759-1763.

[6] Folsom AR,Alonso A,George KM,etal. Prospective study of plasma D-dimer and incident venous thromboembolism: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study[J].Thrombres,2015,136(4):781-785.

[7] Chopra V,Ratz D,Kuhn L,etal.Peripherally inserted central catheter-related deep vein thrombosis: contemporary patterns and predictors[J].J Thromb Haemost,2014,12(6):847-854.

[8] Rosen T, Chang B, Kaufman M,etal.Emergency department diagnosis of upper extremity deep venous thrombosis using bedside ultrasonography[J].Crit Ultrasound J,2012,4(1):4.

[9] 李孝紅.腫瘤患者PICC相關靜脈血栓形成時間及其影響因素[J].中國臨床護理,2016,16(1):38-40.

[10] Ahn DH,lllum HB,Wang DH,etal.Upper extremity venous thrombosis in patients with cancer with peripherally inserted central venous catheters: a retrospective analysis of risk factors[J].J Oncol Pract,2013,9(1):e8-12.

[11] 薛曄霞,王瑋,劉巖.血栓調節蛋白和D-二聚體與糖尿病微血管病變的相關性研究[J].中國醫藥指南,2015,13(1):14-16.

[12] 李秀翠,蔣華,姜維美,等.D-dimer及PF1+2與晚期惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的相關性的研究[J].腫瘤學雜志,2014,20(3):234-237.

[13] 石建平,趙夢華.惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥發生率和發病機制[J].醫學綜述,2011,17(24):3724-3726.

[14] 趙爽爽,王輝,李莉,楊文慧,余怡,許青.PICC對惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平的影響[J].現代腫瘤醫學,2016,20(24):3273-3276.

[15] Wexels F,Seljeflot L,Pripp AH,etal. D-Dimer and prothrombin fragment 1+2 in urine and plasma in patients with clinically suspected venous thromboembolism [J].Blood Coagul Frbrinolysis,2016,27(4):396-400.

[16] Cihan AY,Vormittag R,Dunkler D,etal.D-dimer and prothrombin fragment 1+2 predict venous thromboembolism in patients with cancer:results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study[J].J Clin Oncol,2009,27(25):4124-4129.

張家口市科學技術和地震局科學技術與發展計劃自籌經費項目(1421129D)

原娜,1983-04生,碩士,主治醫師,E-mail:yuannuo1983@126.com

2017-03-31

R446

A

1007-6611(2017)07-0694-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.07.012