經皮腎鏡碎石取石術后尿膿毒血癥危險因素分析及防治進展

陳斌

·專家筆談·

經皮腎鏡碎石取石術后尿膿毒血癥危險因素分析及防治進展

陳斌

泌尿系結石； 經皮腎鏡碎石取石術； 尿膿毒血癥

經皮腎鏡碎石取石(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)術創傷小、恢復快、適應證較廣，但仍有結石殘留、出血、感染等并發癥。當尿路感染出現臨床感染癥狀并且伴有全身炎癥反應綜合征 (systemic inflammatory response syn-drome,SIRS)即可診斷為尿膿毒血癥。PCNL術后尿膿毒血癥是指在PCNL術中、術后出現由泌尿系感染誘發的SIRS表現，如合并器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)、血流灌注不足或低血壓就考慮為嚴重膿毒血癥[2]。尿膿毒血癥極易發展為嚴重膿毒血癥及感染性休克，感染性休克的死亡率達20%～40%[3]。探討并分析影響PCNL術后感染的危險因素及防治策略，對指導泌尿系結石臨床治療及預防并發癥的發生具有重要意義。

PCNL術后尿膿毒血癥危險因素

一、結石相關危險因素

1.感染性結石：McAleer等[4]報道，感染性結石中平均含內毒素12 223 ng/gm，非感染性結石中僅340 ng/gm，感染性結石容易導致內毒素及細菌釋放進入循環系統，引起尿膿毒血癥。隨著細菌、毒素短時間大量入血，產生大量內源性炎癥因子，觸發系統性炎癥反應，即引起SIRS，導致血管內皮細胞損傷，引起血管內抗凝/凝血失調，進而使微循環和器官功能障礙[5]。

2.結石復雜性：Tefekli等[6]認為，腎結石復雜程度與PCNL術后尿膿毒血癥發生相關；姚建等[7]認為，直徑≥1.0 cm的結石患者術后發生感染的比例明顯高于直徑<1.0 cm的結石患者。有研究表明，結石直徑較大容易并發較為嚴重的泌尿系感染[8-9]。Mariappan等[10]的研究得出同樣結論。結石復雜程度影響結石細菌含量，增加手術時間，增加手術通道，更易損傷腎盂黏膜，導致內毒素的吸收，從而加大尿膿毒血癥的發生概率。

3.結石合并梗阻：當結石合并梗阻時，結石表面的細菌大量繁殖，尿液引流不暢，嚴重者易形成膿腎，增加PCNL術中、術后感染的風險[10]。梗阻易造成腎積水，導致腎集合系統引流不暢、尿路閉塞和感染。

二、術中灌注壓力

曾國華等[11]發現，PCNL術中最高腎盂內壓可達200 mmHg，遠大于正常腎盂壓力，術中腎盂內高壓容易促進灌注液吸收。Malhotra等[12]研究發現，當灌注液量>10 L或手術>30 min或流速>200 ml/min時吸收更加明顯，認為灌注液吸收的程度與灌注液的總量，手術時間，灌注流速密切相關。在PCNL術中測定腎盂內壓≥30mmHg狀態持續>50秒，總平均腎盂內壓升高，將引起術后發熱發生率增高，存在潛在的尿膿毒血癥的風險[13]。

三、手術時間

Chen等[14]認為，PCNL術后SIRS發生率與手術時間明顯相關。Wang等[15]對420例經PCNL治療的患者統計發現，手術時間>90分鐘與術后感染性休克發生明顯相關。Kumar等[16]認為，結石大小與尿膿毒血癥有關，同時也認為手術時間是PCNL術后并發膿毒血癥的獨立影響因素。Gonen等[17]分析61例患者PCNL術后發熱的影響因素，認為手術時間與術后發熱密切相關。隨著手術時間的延長，發生SIRS的風險增加。吳海洋等[18]認為，碎石時間越長、灌注壓力越高，反流性的發生率越高。目前眾多學者認為，手術時間應當引起足夠的重視，采取措施控制手術時間(<90 min)可能減少尿膿毒血癥的發生。

四、多通道

Chen等[14]發現，多通道PCNL患者術后出現尿膿毒血癥的危險明顯高于單通道組，可能與多通道組創傷更大、感染性結石居多、手術時間相對較長有關。

五、術前尿路感染

徐文淵等[19]通過6例PCNL術后尿膿毒血癥的分析認為，尿膿毒血癥與術前尿路感染未能控制有關。余家俊等[20]認為，術前尿培養陽性是尿膿毒血癥的獨立危險因素。尿路感染與結石、梗阻發生相關，感染、結石、梗阻三者相互促進，形成惡性循環，增加了術后尿膿毒血癥發生的幾率。但是不能完全根據尿常規結果來判斷患者是否合并泌尿系感染和病情的嚴重程度，臨床工作中偶能遇到完全梗阻合并膿腎的患者,尿常規正常，但是患者高熱、血象升高，臨床癥狀嚴重，術中發現患者結石合并膿腎，這類患者臨床中要警惕其出現感染性休克的可能[21]。

六、患者自身因素

1.性別：高子琨等[22]通過分析628例患者圍手術期資料認為，女性PCNL術后尿膿毒血癥組與男性比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.糖尿病：糖尿病是術后尿膿毒血癥的另一個獨立高危因素。陳光等[23]通過回顧性分析發現，糖尿病是尿膿毒血癥的危險因素,對于糖尿病患者的細胞免疫及體液免疫均遭受破壞的病理基礎。術前嚴格控制血糖不高于8.3 mmol/L,可以減少術后出現感染性休克的風險[24]。

3.其他：患者合并貧血、低蛋白血癥等，高齡、免疫抑制劑(器官移植)、接受化療或服用糖皮質激素、獲得性免疫缺陷綜合征、慢性腎功能衰竭等可能為尿源性膿毒癥的高危因素[25]。

防治策略

一、術前識別和準備

術前應該整體評估患者，識別高危人員，患者合并貧血、低蛋白血癥等，高齡、免疫抑制劑(器官移植)、接受化療或服用糖皮質激素、獲得性免疫缺陷綜合征、慢性腎功能衰竭等均應提高警惕[22]。術前明確尿路感染患者至少應在PCNL術前1周開始接受抗生素治療，最好根據尿培養選擇敏感抗生素或廣譜抗生素[26]；術中建議行患側腎盂尿細菌培養，或行結石的細菌培養，為尿膿毒血癥發生后必要的抗生素治療做準備。

二、術中減少和避免危險因素

大部分學者認為PCNL術中對腎臟血管、腎盂黏膜的損傷易使得細菌、內毒素快速吸收入血，從而引起發熱、SIRS，導致尿膿毒血癥發生風險增加。如果結石較大、多發、CT值較高、手術時間較長或者術中出血較多，不應盲目加大灌注壓力，可考慮二期手術取石以降低術后發生SIRS、尿膿毒血癥的危險[27]。

三、術后早期識別和持續監測

歐洲重癥監護協會于2016年2月在JAMA雜志上發表膿毒癥和膿毒性休克更新定義，建議膿毒癥應為宿主對感染的特異性反應導致的威脅生命的器官功能障礙。器官障礙可表現為序貫(膿毒癥相關的)器官衰竭評分(SOFA)為2分或更高，住院死亡率超過10%。膿毒性休克為膿毒癥的一個子集，是指極其嚴重的循環，細胞和代謝異常，與更高的死亡率相關。發生膿毒癥休克的病人臨床定義為：需要使用血管升壓藥維持平均動脈壓為65 mmHg或更高；血容量減少時血清乳酸水平>2 mmol/L(>18 mg/dL)[28]。

成人可疑感染如果包含至少2項以下臨床標準時，應迅速識別，而不能等到出現典型的膿毒血癥癥狀，否則預后不良。這些標準組成了新的床邊評分方法，稱為快速SOFA(qSOFA)，包括(1)呼吸頻率>22次/分或更高；(2)意識改變；(3)收縮壓100 mmHg。

這次更新的定義和臨床標準應取代之前的定義，為流行病學研究和臨床試驗提供更加一致的標準，促進對膿毒癥或有發展成為膿毒癥風險人群的早期診斷和及時治療。

對于如何提高實驗室檢查對早期尿膿毒血癥的診斷價值，李建忠等[29]研究發現，尿膿毒血癥組手術開始2小時降鈣素原和內毒素水平均高于非尿膿毒癥組(對照組)(P<0.01)，而術前1天測定降鈣素原和內毒素水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，對兩者單項及聯合檢測結果進行ROC曲線分析顯示，兩者聯合檢測時敏感度為85.7% ，特異度為86.5% ，顯示聯合診斷的敏感度、特異度明顯高于單項檢測(P<0.01)。因此，術后2小時聯合檢測降鈣素原和內毒素對早期診斷尿膿毒血癥具有重要價值。根基美國胸內科醫師學會/危癥監護醫學學會(ACCP/SCCM)關于診斷膿毒癥相關標準，降鈣素原最佳截斷點是>2.0 g/ml，內毒素最佳截斷點是>20.0 g/ml。

PCNL術后發生尿膿毒血癥的治療

關于PCNL術后發生尿膿毒血癥的治療，2014版CUA指南提出，針對復蘇、支持治療，抗菌藥物治療，控制合并因素和特殊治療四方面進行。

一、復蘇、支持治療(推薦)

在復蘇、支持治療中2015年歐洲泌尿系感染指南仍推薦早期目標導向治療(early goal-directed therapy，EGDT)即早期達到以下目標：中心靜脈壓(central venous pressure,CVP)維持在8～12 mmHg；平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)維持在65～90 mmHg；中心靜脈氧含量(central venous oxygen,CVO2)≥70%；紅細胞壓積(hematokrit,HKT)>30% ；尿量(urine output)>40 ml/h。但在2014～2015年間，NEJM發布了3項膿毒癥臨床試驗：ProCESS、PRISE、ProMISe。這些研究表明：EGDT不能降低膿毒性休克患者90天死亡率。對EGDT提出了爭議。

對此，拯救膿毒癥運動委員會進行了回應，發布了3小時和6小時集束化復蘇管理的更新，即要求積極把握黃金治療窗，在3小時和6小時內完成檢查和相應的治療(表1)。

表1 拯救膿毒癥運動委員會推薦的膿毒癥集束化治療意見

值得注意的是，委員會并未對3小時集束化目標進行修訂：測量乳酸，應用抗生素(廣譜)前獲取血培養，低血壓或乳酸高于4 mmol/L時輸注30ml/kg晶體液。

中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014年)針對復蘇、支持治療提出：晶體液作為復蘇的首選液體(1B)，不建議使用羥乙基淀粉(2B)，認為羥乙基淀粉會顯著增加患者死亡及急性腎損傷風險[30-31]。臨床試驗薈萃分析結果顯示，羥乙基淀粉增加腎臟替代療法及紅細胞輸注使用頻率，且導致敗血癥患者發生更多不良事件[32]；嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者液體復蘇時可考慮應用白蛋白(2B)；建議對無組織灌注不足，且無心肌缺血、重度低氧血癥或急性出血的患者，可在血紅蛋白<70 g/L時輸注紅細胞，使血紅蛋白維持在目標值70～90 g/L(2B)；推薦縮血管藥物治療的初始目標是平均動脈壓達到65 mmHg(1C)；推薦去甲腎上腺素作為首選縮血管藥物(1B)。

二、 抗菌藥物治療(推薦)

根據2014年中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南[30]，可應用降鈣素原對可疑感染的重癥患者進行膿毒癥的早期診斷(2B)；一旦明確診斷嚴重膿毒癥/膿毒性休克，應在1小時內開始有效的靜脈抗菌藥物治療(1C)，關禮賢等[33]提出，早期足量使用碳青霉烯類抗感染，優先使用亞胺培南或者烏司他丁；經驗性的聯合用藥不應該超過3～5天，應盡快依據藥敏結果，降級選用最合適的單一藥物(1D)；低水平的降鈣素原可作為膿毒癥停用抗菌藥物的輔助手段(2C)。2016年3月，降鈣素原指導停藥研究(stop antibiotics on procalcitonin guidance study，SAPS)的研究成果指出：降鈣素原測得值與菌血癥和感染的嚴重程度高度相關，降鈣素原較峰值減少 80% 及以上或降至 0.5 μg/L 及以下時則停止使用抗菌藥；當感染病原菌的鑒別診斷涉及侵襲性真菌病時，建議采用 1，3-β-D 葡聚糖檢測 (G 試驗)(2B)和 ( 或)甘露聚糖(GM 試驗)和抗甘露聚糖抗體檢測(2C)。病毒源性嚴重膿毒癥或感染性休克患者應盡早開始抗病毒治療(UG)[34]。

三、控制合并因素(推薦)

如果合并因素與治療相關，治療策略中的關鍵措施則是馬上控制和(或)去除這些因素。首先采取微創治療手段(如置入膀胱引流管，雙J管或經皮腎穿刺造瘺)控制合并因素。對泌尿道的任何梗阻進行引流和去除異物，例如導尿管和結石。

四、特殊治療(可選)

2014版CUA指南提出，對腦垂體-腎上腺皮質軸功能相對不足的患者應用氫化可的松可能是有益的，但對劑量的多少尚有爭議。應用胰島素嚴密控制血糖，也能降低死亡率。

但是，2014年中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南不推薦常規使用糖皮質激素治療膿毒性休克(1B) ，認為糖皮質激素不能降低病死率[30]。有研究認為，糖皮質激素會引起休克復發、消化道出血的可能性[35]。

2014年中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南提出，伴有高血糖(連續兩次血糖>10 mmol/L)的嚴重膿毒癥患者，應控制血糖≤10 mmol/L，并建議采用規范化(程序化)血糖管理方案(1A)；建議膿毒癥/膿毒性休克患者每1～2 小時監測1次血糖，直至血糖和胰島素用量穩定后可每4小時監測1次(UG)[30]。

五、膿毒血癥治療的其他問題

2014年中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南對以下方面問題給出了意見[30]。

1.碳酸氫鈉：對低灌注導致的高乳酸血癥患者，當pH≥7.15時，不建議使用碳酸氫鹽來改善血流動力學狀態或減少血管活性藥物的使用(2B)。

2.免疫調理：不建議嚴重膿毒癥或膿毒性休克成人患者常規靜脈注射免疫球蛋白(2B)。

3.深靜脈血栓預防：建議在無禁忌證的情況下，推薦對嚴重膿毒癥患者應用肝素進行深靜脈血栓的預防(2B)。

4.營養支持治療：嚴重膿毒癥/膿毒性休克復蘇后血流動力學穩定者盡早開始營養支持(48小時內)，首選腸內營養(2C)。

5.應激性潰瘍：使用H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑預防有出血危險因素的嚴重膿毒癥患者發生應激性潰瘍(2B)。應激性潰瘍的預防，建議優先使用質子泵抑制劑(2C)。

綜合來看，尿膿毒血癥是PCNL術后嚴重并發癥，病死率高，膿毒血癥可防可治，正確認識尿膿毒血癥的危險因素，采取綜合防治策略,積極監測，早期發現，早期治療可有效防治尿膿毒血癥導致的感染性休克甚至死亡的發生。

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(本文編輯：徐文聃)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.02.005

361003 廈門大學附屬第一醫院泌尿外科

2016-11-28)